全外显子测序肿瘤精准免疫治疗必检项目

Q：为什么要在肿瘤精准免疫检测项目中添加全外显子测序检测？

A：对需接受免疫检查点抑制剂(ICB)的肿瘤患者进行WES检测的目的在于了解这部分患者的肿瘤突变负荷(TMB)以进行疗效预测。年的一项研究表明，目前FDA获批的癌种如黑色素瘤，非小细胞肺癌，尿路上皮癌,头颈鳞癌等实体瘤都属于平均TMB较高的癌种[图1]，而这些癌种患者免疫治疗整体获益较大。

图1：各癌种的肿瘤突变负荷[1]

年纪念斯隆-医院的一项黑色素瘤的研究表明，TMB较高的患者相较TMB较低的患者接受CTLA4抑制剂(伊匹单抗)有更好的生存获益[2],这也开启了各癌种TMB与ICB关系的研究。目前非小细胞肺癌是在这方面研究最为透彻的癌种，年Rizvi等人的研究表明，高TMB组(≥)患者相较低TMB组()患者接受PD-1抑制剂(帕姆单抗)有更长的无进展生存(PFS)[3]；年PD-1抑制剂(纳武单抗)治疗非小细胞肺癌的一线治疗临床试验(Checkmate-)数据再分析提示，在高TMB组(≥)患者中，接受纳武单抗治疗相较标准化疗中位PFS延长了近3.9个月，而在中低TMB()患者中，接受纳武单抗治疗相较标准化疗组中位PFS反而减少了2.8个月[图2]。因此，无论是癌种间还是癌种内，TMB与ICB的疗效密切相关，所以肿瘤患者使用ICB治疗前进行WES检测是有必要性的。

图2：TMB影响纳武单抗治疗非小细胞肺癌治疗获益[4]

Q：能不能用检测TMB相关的基因替代全外检测？

A:存在疑虑。首先，目前公认的与TMB相关的基因相当有限，主要包括BRCA1/2、POLE/POLD1、MMR家族，可能会存在其他TMB相关基因；其次，引起TMB增高的因素除了基因突变还有环境因素、生活习惯、用药史等[图3]；最后，当检测出一个与TMB相关的基因，如POLE突变分级为临床意义未明时，需要WES检测的TMB数据作相互印证。

图3：影响肿瘤突变负荷的相关因素[5]

Q：全外显子测序检测还能了解哪些与免疫治疗疗效相关指标？

A：与靶向治疗一个萝卜一个坑(或几个坑)的治疗方式不同，免疫治疗的原理是基于肿瘤免疫清除循环，所以想要预测疗效仅靠单一指标是不够的，需要进行综合分析。WES检测除了能够反映TMB的情况，还包括数个其他与疗效相关的指标，分别是由TMB衍生而来的新抗原与疗效[6]，耐药相关的基因(JAK1/2、B2M等)[7]，快速进展相关的基因(EGFR、MDM2/4等)[8]。尤其值得