大盘点急性淋巴细胞白血病靶向药物

来源：医脉通

急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种淋巴细胞系前体细胞恶性克隆性疾病，经过30多年的努力，该病的标准治疗方案取得了很大进展，多种新药已应用于该病治疗，患者生存预后也得到改善，但高危或复发患者的预后仍不佳，仍需开发更多新型有效的治疗方案。本文将对近年来出现的新型治疗策略如嘌呤核苷类似物、单克隆抗体、抗体-药物偶联物、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂、HDAC抑制剂、去甲基化药物、BTK抑制剂作一综述。

1核苷类似物奈拉滨（Nelarabine）

奈拉滨是T淋巴细胞选择核苷的类似物，是水溶性脱氧鸟苷的类似物ara-G的6-甲氧基衍生物。已证实核苷类似物作为治疗血液系统肿瘤的细胞毒药物疗效显著。年，FDA已批准该药用于至少2种化疗方案治疗无效或治疗后复发的T细胞急性淋巴细胞性白血病或淋巴瘤。目前，有关临床试验正在评估该药作为一线或风险适应性疗法的疗效。一项法国2期研究正在探讨奈拉滨加至巩固或维持方案中治疗高危T-ALL的疗效。另一项3期研究也将评估奈拉滨巩固治疗T-ALL的临床疗效。

2CD20单抗及偶联物利妥昔单抗等

CD20是在B系淋巴细胞发育中表达，存在于25%的前B-ALL和几乎所有的成熟B-ALL中。早期研究发现CD20表达同时伴高白细胞计数ALL患者有较高的复发率和更差的无事件生存。近年来，靶向CD20的单克隆抗体如利妥昔单抗、Ofatumumab和Obinutuzumab也被应用到ALL治疗中来。

利妥昔单抗与B淋巴细胞上的CD20结合，通过补体依赖性细胞毒性（CDC）或抗体依赖性细胞的细胞毒性（ADCC）刺激细胞凋亡，从而引起B细胞溶解。研究已证实，利妥昔单抗联合标准诱导和巩固化疗方案改善了CD20+ALL患者的CR率和OS。GRAALL-研究表明利妥昔单抗联合化疗改善了未行SCT的Ph-、CD20+的B-ALL患者的2年无进展生存率（EFS）和2年OS，行SCT的患者的EFS和OS获益更明显。

奥法木单抗（Ofatumumab）是一种完全人源化Ⅰ型IgG1κ单抗，CDC强于一代CD20单抗利妥昔单抗，目前已被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）。一项期研究表明，初治ALL患者经奥法木单抗联合hyper-CVAD治疗后，3年CR为78%，3年OS为68%，CD20+患者的生存预后略优于CD20+的患者。目前正在开展一项2期试验，评估奥法木单抗联合加强BFM方案治疗前体B-ALL/淋巴瘤的疗效。

Obinutuzumab是一种糖化人源化CD20单抗，通过糖基化技术增加了抗体与FcγRIIIa的亲和力，进而增强ADCC，削弱CDC。临床前研究显示，该药使对利妥昔单抗耐药或敏感的小鼠模型前体B-ALL细胞死亡。后续仍需进一步评估obinutuzumab在前体B-ALL治疗中的应用。

3CD19单抗及耦合物

CD19抗原可见于90%的前体B和成熟B细胞ALL。Blinatumomab是BiTE（双特异性T细胞衔接器）抗体药物，同时针对肿瘤细胞表面的CD19抗原和T细胞表面的CD3抗原。美国FDA于年批准该药治疗复发/难治性（R/R）Ph-ALL。截至目前，一系列探讨Blinatumomab治疗ALL的试验相继开展。3期TOWER试验比较了blinatumomab和标准化疗治疗R/RALL的疗效，期中分析结果显示blinatumomab组中位OS几乎是对照组的2倍，CR率也明显更高。目前研究者正在探讨该药用于ALL不同亚型一线方案或R/R治疗的临床疗效。但连续输注给临床应用带来了挑战，副作用包括细胞因子释放综合征和神经系统毒性，输液过程中需要密切监测。

Denintuzumabmafodotin是一种CD19抗体药物偶联（ADC）的细胞毒药物。一项1期研究评估了该药治疗R/RB-ALL和其他恶性血液肿瘤的疗效。在每周接受治疗的患者中，22%患者获得了CR或部分缓解（PR）；在每21天接受治疗的患者中，35%的患者获得了CR。

ADCT-是一种人源CD19抗体与细胞毒Pyrrolobenzodiazepine（PBD）二聚体的偶联物，可抑制DNA复制，从而抑制CD19表达的肿瘤细胞的增殖。体内和体外试验均证实了该药在不同程度CD19表达的肿瘤的抗肿瘤作用，目前一项1期研究正在探讨ADCT-治疗R/RB-ALL的疗效。

4CD22单抗及耦合物

CD22表达于超过90%的前B-ALL和成熟B-ALL，与B细胞的发展、分化和功能有着密切的关系。抗CD22抗原单克隆抗体被开发为NHL诊断和免疫治疗药物，其特点为减弱免疫源性和加强效应因子的相互作用。

Inotuzumabozogamic是一种CD22单抗与卡奇霉素连接而成的ADC，进入细胞后可阻抑蛋白质合成或破坏DNA结构。3期INO-VATEALL研究评估了该药治疗R/RCD22+ALL的疗效，结果显示CR率、PFS和中位OS均高于标准化疗组。目前，相关试验正在探讨该药物与化疗方案联合治疗R/R和年老ALL患者的疗效。此外，有研究也在评估该药与苯达莫司汀、氟达拉滨有/无利妥昔单抗作为异基因SCT预处理方案的疗效。但该药目前仅在美国的发达地区可以获得。

Moxetumomabpasudotox（MP）为CD22单克隆抗体与假单孢菌外毒素（PE38）的偶联物，体外研究显示，其对儿童B-ALL样本具有治疗活性。目前正在开展在ALL中的临床试验（I/II期研究R/RLL，NCT）。

Coltuximabravtansine是一种新型ADC，由CD19单抗与美登素衍生物DM4结合而成，作为药物共轭抗体对B-NHL的作用效果被体内、体外实验证实，甚至优于利妥昔单抗，目前正行Ⅰ、Ⅱ期临床试验，但R/RALL的2期试验因低反应率提前终止。

依帕珠单抗（Epratuzumab）是非共扼化CD22单克隆抗体，与细胞表面CD22结合后，内化到细胞中起免疫调节作用。2期COG研究表明复发儿童前B-ALL患者采用依帕珠单抗联合化疗进行治疗，虽然与历史对照相比并没有提高CR率，但提高了这些患者MRD的阴性率，并且耐受性较好。目前，Ⅱ期临床研究正在探讨依帕珠单抗、阿糖胞苷和氯法拉滨治疗R/RALL的疗效。

5CD52单抗

CD52是在正常和恶性B和T淋巴细胞中高度表达，其功能可能与调节性T细胞（Treg）相关，抑制T细胞迁移。Alemtuzumab是第一个人源化抗体，它能够通过CDC和ADCC作用导致淋巴细胞凋亡。但多个小型试验的数据显示，该药可引起淋巴细胞减少、长期免疫抑制等严重的不良反应，并缺少有效的疗效数据，因此不常用于ALL的治疗。目前正在是评估alemtuzumab联合重组人IL-15治疗R/R急性或慢性成人T细胞白血病的疗效（NCT）。

6MTOR抑制剂替西罗莫司等

PI3K-Akt-mTOR通路作为细胞内非常重要的信号转导途径，可在某些恶性肿瘤中异常活化，如T-ALL和前B-ALL。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶家族，在调控许多通路的信号传导中发挥着重要作用，以两种复合物的形式存在：mTORC1和mTORC2。

替西罗莫司、依维莫司和西罗莫司可抑制mTOR激酶活性。小鼠模型和人试验证实了依维莫司治疗前B-ALL时，可下调mTORC1和mTORC2活性，降低Akt和mTOR通路的酶磷酸化，并增加细胞凋亡。意大利研究发现依维莫司与Akt抑制剂MK-表现出协同作用。这些结果强有力地促进了探讨mTOR抑制剂对ALL疗效的试验的开展，尤其是对化疗药物抵抗的ALL人群。

单中心I/II期试验探讨了依维莫司联合hyper-CVAD治疗儿童R/RALL的疗效，CR率和PR率分别为25%和8%，耐受性较好。

目前正在开展的研究包括探讨替西罗莫司治疗R/RALL和其他肿瘤的NCI2期试验、替西罗莫司联合强化再诱导治疗R/RALL的1期COG试验ADVL、西罗莫司联合类固醇治疗R/RALL的1期试验、依维莫司联合多药再诱导治疗儿童复发性ALL的1期试验、替西罗莫司、依托泊苷、环磷酰胺和地塞米松治疗儿童复发性ALL的1期试验以及联合TORC1/2抑制剂sapanisertib治疗R/RALL的多中心2期试验。上述试验结果尚未公布。

7蛋白酶体抑制剂

NF-κB是一种转录激活因子，具有抗细胞凋亡特性，在各种恶性肿瘤发挥重要作用。蛋白酶体抑制剂通过抑制26S蛋白酶体活性，激活胱冬肽酶-3诱导凋亡，抑制NF-κB因子激活。

硼替佐米是美国FDA批准的第一个已供临床应用的PI，在临床前试验中表现出抗ALL活性，但单药活性弱，研究发现硼替佐米与地塞米松-天冬酰胺酶-长春新碱-阿霉素-阿糖胞苷之间具有协同作用。1期TACL试验表明，硼替佐米与再诱导化疗方案联合治疗儿童R/RALL时，耐受性好。2期TACL扩展试验结果显示，总体反应率为73%，前体B细胞亚组的反应情况优于T细胞亚组（80vs0%）。2期AALL07P1COG研究评估了硼替佐米联合长春新碱、强的松、培门冬酶和阿霉素再诱导治疗复发性ALL的疗效，结果显示前B-ALLCR率为69%，T-ALL为65%。目前，相关研究正在探讨该药联合化疗方案在成人和儿童、青少年患者中的疗效，另有研究在评估化疗联合方案联合或不联合硼替佐米治疗年轻初诊T-ALL或II-IV期T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤的疗效。除此之外，硼替佐米与其他类型药物联合使用的疗效也相继被评估探讨，包括表观遗传靶向药物如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。

卡非佐米为第二代不可逆PI，靶向选择性比硼替佐米更高，机体耐受性也更好，持续作用时间更长，外周神经毒性更低。一项1期研究探讨了该药治疗AML或ALL的疗效，结果尚未公布。另一项1期研究正在探讨卡非佐米与hyper-CVAD方案联合使用的最大耐受量。此外，卡非佐米联合再诱导方案治疗复发性ALL的安全性和有效性也在研究之中。

Ixazomib是最新一代口服PI，1期试验正在评估其与化疗方案联合治疗ALL的疗效。

8HDAC抑制剂贝利司他等

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度，提高p21等基因的表达水平等途径，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞分化和（或）凋亡。

伏立诺他（vorinostat）是第一个抑制HDAC的新型抗癌药。一项1期试验结果显示，伏立诺他在17%的血液肿瘤患者中表现出抗肿瘤活性，但其中多数患者非ALL。另一项1期试验探讨伏立诺他和地西他滨治疗实体瘤或复发性白血病的疗效，结果尚未公布。此外，一项2期研究探讨了伏立诺他和地西他滨联合化疗治疗复发性ALL的疗效，但因毒性提前终止。

贝利司他是另一种HDAC抑制剂，在1期试验中与硼替佐米联合治疗多种肿瘤（包括T细胞淋巴瘤/白血病）的疗效，结果尚未公布。帕比司他也是一种HDAC抑制剂，1期试验评估了其治疗多种恶性肿瘤儿童和成人患者的疗效，结果未定；2期试验正在探讨挽救方案中加入帕比司他、硼替佐米和脂质体环磷酰胺治疗复发性T-ALL儿童和成人患者的疗效。

DNMT抑制剂（低甲基化剂）：阿扎胞苷和地西他滨

DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂可以抑制甲基化的发生，激活沉默的抑癌基因，从而达到治疗肿瘤的目的。阿扎胞苷和地西他滨是胞嘧啶类似物，整合进入DNA，促进DNMTs降解，从而恢复正常的基因变异与扩增。

对复发性ALL的体外研究表明，经DNMT抑制剂联合或不联合HDAC抑制剂治疗后，细胞样本恢复了正常的基因表达。1期TACL试验探讨了阿扎胞苷联合化疗治疗复发性ALL或AML的疗效，结果显示出良好的耐受性。TACL前导性研究评估了地西他滨和伏立诺他联合化疗方案治疗复发性ALL儿童患者的疗效，但因毒性提前终止。

9BTK抑制剂伊布替尼

BCR介导的信号通路在B淋巴细胞的生长、增殖、分化和信号转导中起重要作用。BTK在BCR下游信号通路的活化过程中起着关键作用，临床前试验探讨了口服BTK抑制剂伊布替尼在B-ALL治疗中的作用。小鼠移植瘤模型和人ALL细胞研究发现，伊布替尼干扰了BCR阳性ALL细胞系的增殖与存活。基于这些数据，研究人员开始探讨伊布替尼单药或与其他方案联合治疗B-ALL的疗效。探讨伊布替尼和博纳吐单抗（blinatumomab）治疗成人R/RB-ALL的疗效的2期试验正在计划之中，尚未进行招募。

10BCL2抑制剂Navitoclax和Venetoclax

B-细胞淋巴瘤-2（BCL-2）在细胞学凋亡中起主要作用。Navitoclax是口服的Bcl-2家族蛋白的小分子抑制剂，已被证实在前体B细胞型、T细胞型和MLL突变型ALL移植瘤模型中表现出治疗活性，但剂量限制性血小板减少限制了该药治疗儿童ALL试验的开展。Venetoclax是一种BCL2选择性抑制剂，在移植瘤模型中表现出抗ALL作用。目前，研究正在评估该药在CLL、其他B细胞肿瘤和ALL中的治疗作用。

11JAK-STAT抑制剂

Janus激酶/信号传导及转录激活因子（JAK-STAT）是一条与细胞因子密切相关的细胞内信号传导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等。JAK1、JAK2和JAK3是酪氨酸蛋白激酶，广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统。

Ruxolitinib是一种选择性JAK1/2抑制剂，移植瘤模型试验发现该药可减小白血病负担。2期COG试验正在评估该药联合多药化疗方案治疗儿童初诊JAK突变或CRLF2重排B-ALL的作用。此外，有研究也在比较ruxolitinibvs酪氨酸激酶抑制剂如达沙替尼分别联合化疗方案治疗Ph-likeALL的疗效。另有研究正在评估ruxolitinib、达沙替尼和地塞米松治疗Ph+ALL的治疗作用，以及ruxolitinib或达沙替尼联合化疗在Ph-likeALL中的治疗作用。

12PD-1抑制剂Nivolumab

PD-1免疫检查点抑制剂可以独特地利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫应。Nivolumab是一种全人源化IgG4、PD-1单克隆抗体，阻断PD-1与其配体的相互作用，可能使T细胞恢复抗肿瘤免疫应答。目前，该药已被批准治疗小细胞肺癌、黑色素瘤和复发性霍奇金淋巴瘤，但在ALL治疗中的作用尚不明确。一项1期试验计划评估Nivolumab联合达沙替尼治疗R/RPh+ALL的疗效，目前该试验正在招募阶段。另一项1期研究正在探讨博纳吐单抗和nivolumab联合或不联合伊匹单抗（ipilimumab）治疗高风险R/RCD19+前体B-ALL患者的疗效。

13MEK抑制剂

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导是细胞内重要的信号通路，在细胞的增殖、分化和凋亡走发挥重要的作用。此通路中有三个重要的靶分子，其中之一就是MEK。Ras通路突变很常见，发生于40%的儿科复发性ALL患者中。诊断时检测到KRAS和NRAS基因突变不会影响ALL预后，但如果在一线治疗中发生的突变，患者很有可能产生化疗耐药，OS更差。

司美替尼（selumetinib）是一种小分子MEK抑制剂，体内体外均表现出抗RAS突变的ALL活性。另外，MEK抑制剂联合PI3K/AKT抑制剂的抗T-ALL作用也在试验中得到证实。后续仍需开展更多研究来探讨MEK抑制剂的抗ALL作用。Pimasertib是一种选择性MEK1/2抑制，在1期试验中被探讨治疗多种血液肿瘤（包括ALL）的作用，但2期试验因临床获益的可能性很小被终止。另外，相关研究也在探讨曲美替尼（Trametinib）治疗其他血液肿瘤的作用，但尚未包含ALL。

14PARP抑制剂Veliparib

肿瘤细胞能够激活自身DNA的损伤修复机制进行修复，从而导致其对抗肿瘤药物和放疗产生耐药性，而聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（PARP）是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用。veliparib是一种新型高选择抑制PARP的苯并咪唑类化合物，体内外实验表明本品具有显著的抑制PARP活性的作用。1期多中心研究评估了veliparib和替莫唑胺治疗多种ALL亚型的疗效。另一项1期研究评估了veliparib和拓扑替康联合或不联合卡铂治疗各种血液系统恶性肿瘤包括R/RALL的疗效。1期/2期临床试验正在评估Veliparib、苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗多种恶性肿瘤包括R/RALL的疗效。

15FLT3抑制剂米哚妥林等

FLT3（FMS样的酪氨酸激酶3）属于III型受体酪氨酸激酶家族成员，FLT3基因突变（内部串联重复突变和激酶区的点突变）以及过度表达将会导致肿瘤的发生，小分子FLT-3受体酪氨酸激酶抑制剂通过阻断细胞增殖信号的传导促使肿瘤细胞凋亡，从而对肿瘤疾病进行治疗。但目前，FLT-3抑制剂正处于临床试验阶段。

米哚妥林（Midostaurin）是一种多靶向酪氨酸激酶抑制剂，能抑制FLT3受体信号转导，相关研究已证实了该药对FLT3活化的MLL重排ALL和FLT3阳性AML具有细胞毒作用，但该1/2期试验因获益惨淡被终止。奎扎替尼（Quizartinib）是一种抗FLT3TKI，研究人员评估了其治疗儿童r/rALL或AML的临床活性。来他替尼（Lestaurtinib）是一种强力TKI，对多种酪氨酸激酶有抑制作用包括FLT-3与JAK2，抗白血病活性已在ALL细胞株和不同ALL亚型的婴儿及儿童样本中得到证实，目前正尝试将这类药物联合化疗药物在幼儿ALL中的治疗活性。

过去的数十年中，ALL生物学和精准靶向治疗方面取得了巨大的进步。随着基础免疫学的不断发展，血液肿瘤的治疗不再局限于放化疗，细胞免疫治疗和单克隆抗体呈现出可观的治疗前景，但同时也会遇到诸多挑战，如治疗相关毒性、药物用法、获益人群等。在这个大力倡导精准治疗的时代，需要进一步开展研究探讨如何应对这些挑战，才能使这些前景广阔的药物真正地受益于更大的血液肿瘤患者群体。

编译自：NewTherapeuticStrategiesinAcuteLymphocyticLeukemia.Currenthematologicmalignancyreports.

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