张明智教授NKT细胞淋巴瘤治疗进展

摘要

NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL），我国的发病率显著高于欧美国家，作为淋巴造血系统的恶性肿瘤，与EB病毒感染相关，侵袭性强、预后差。由于对传统的CHOP方案耐药、复发率较高，缺乏大样本的前瞻性随机对照临床研究，目前治疗NKTCL标准方案尚未明确。最新研究发现以DDGP方案（培门冬酶+吉西他滨+顺铂+地塞米松）为代表的新一代化疗方案以及抗PD-1免疫治疗在NKTCL患者中显示出较好的疗效。版NCCN指南对所有期别均优先推荐临床试验。

前言

NK/T细胞淋巴瘤(NKTCL)作为一种侵袭性的淋巴造血系统恶性肿瘤，生存期短、预后差。NKTCL的发病具有显著地域倾向性，在我国、日本及南美洲的发病率高于欧美国家。病变主要侵犯鼻腔及上呼吸消化道，常常导致组织破溃和坏死。EB病毒感染在肿瘤的发生发展和免疫逃逸过程中发挥重要作用。目前，NKTCL的治疗策略包括化疗、放疗、造血干细胞移植及生物免疫治疗等。由于缺乏大样本的前瞻性随机对照临床研究，NKTCL的标准治疗方案尚未明确。传统的CHOP化疗方案治疗NKTCL耐药发生率高、疗效差，目前已经被含有左旋门冬酰胺酶、吉西他滨等非MDR依赖药物的化疗方案所取代。

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局限期NK/T细胞淋巴瘤的治疗

局限期NK/T细胞淋巴瘤的治疗模式包括放疗、化疗以及放化疗结合。但是，目前局限期NK/T细胞淋巴瘤的最佳治疗方案仍未确立。局限期NKTCL治疗过程中存在多个争议性的问题：（1）放疗的剂量；（2）采用何种化疗方案；（3）单独放疗或者单独化疗或者放化疗结合；（4）放疗与化疗的顺序，是序贯放疗化疗或者是序贯化疗放疗。大样本的前瞻性随机对照临床试验有望解答这些问题并确立局限期NKTCL的标准治疗方案。根据版NCCN指南，仅对于不适宜化疗的早期低危NKTCL患者，推荐接受单独放疗；适合化疗者，进行化疗。临床试验作为首选。

放疗

由于NKTCL对放疗比较敏感，因此放疗常常作为局限期NKTCL的一线治疗选择之一。局限期NKTCL放疗的推荐剂量为50-55Gy，而较低的放疗剂量则显著影响治疗的疗效。照射的部位应该包括可视病变以及所有的鼻腔、鼻窦区域，从而增加局部控制率。综合多家肿瘤治疗机构的临床资料，患者接受放疗后可以获得较高的总体缓解率（77%-95%）和完全缓解率（52%-90%）。然而，令人失望的是对于接受单独放疗的患者，其疾病复发率高达25%~40%，放疗野复发率达11%，这提示我们在放疗开始之前可能已经存在肿瘤细胞的扩散或者疾病的远处转移。因此，对于局限期NKTCL患者来说单独放疗是远远不够的，我们需要结合化疗来弥补放疗的不足，降低疾病的复发率。

化疗联合放疗

目前可供选择的化疗方案包括以蒽环类为基础的CHOP方案、VIPD方案以及左旋门冬酰胺酶为基础的SMILE方案、DDGP方案、GELOX方案等。在一项回顾性研究中，传统的CHOP方案或者CHOP样方案结合放疗治疗局限期NKTCL完全缓解率仅为58%，3年总生存为59%。CHOP方案联合放疗的疗效与单独放疗之间没有显著差异，而增加CHOP方案的化疗周期数及药物剂量也不能增加其疗效。NKTCL肿瘤细胞内P-糖蛋白高表达导致了多药耐药的产生，并最终导致CHOP方案的无效。因此，CHOP及CHOP样化疗方案不作为局限期NKTCL患者的治疗推荐。

相关研究发现化疗同步放疗可以改善局限期NKTCL的疗效和无疾病进展生存。在一项前瞻性研究中，患者接受照射治疗（50Gy）的同时给予3周期的DeVIC（卡铂+依托泊苷+地塞米松+异环磷酰胺）方案化疗，总体缓解率和完全缓解率分别为81%和77%，5年总生存和无疾病进展生存达70%和63%。该方案的主要不良反应为骨髓抑制和放疗引起的黏膜炎。接受VIPD（顺铂+依托泊苷+地塞米松+异环磷酰胺）方案联合放疗的患者也取得了令人满意的疾病缓解，3年总生存和无疾病进展生存分别为86%和85%，疾病复发率仅为6%。但是，由于放疗化同步进行常常引起严重的不良反应如黏膜炎、粒细胞减少等，导致一部分患者不能耐受而中止治疗。因此放疗、化疗序贯治疗成为早期NKTCL患者一种更好的选择。

为了进一步改善早期NKTCL的疗效和总生存，人们尝试了各种努力。鉴于肿瘤细胞多药耐药现象的产生，MDR-非依赖性的药物如左旋门冬酰胺酶、吉西他滨在晚期NKTCL的治疗中显示出较好的疗效。因此，以左旋门冬酰胺酶为基础的化疗方案被用来治疗早期NKTCL患者，并且显示出优越的疗效。LVP（左旋门冬酰胺酶+长春新碱+泼尼松）方案序贯放疗治疗局限期NKTCL总体缓解率达92%，2年总生存和无疾病进展生存达88%和80%。GELOX（吉西他滨+左旋门冬酰胺酶+奥沙利铂）方案和SMILE（左旋门冬酰胺酶+异环磷酰胺+依托泊苷+甲氨蝶呤+地塞米松）方案同样在局限期NKTCL患者中显示出较好的疗效，且疾病复发率显著低于传统的CHOP化疗方案。需要强调的是SMILE化疗方案由于化疗药物细胞毒性较大，3/4级中性粒细胞减少发生率达60%且7%的患者因为治疗相关事件而死亡。医院淋巴瘤中心从年开始开展了一项针对局限期NKTCL患者的大型前瞻性随机对照试验，该研究纳入患者分为5组：单独放疗组（50Gy）、VIPD序贯放疗组、DDGP方案序贯放疗组、放疗序贯VIPD化疗组、放疗序贯DDGP化疗组。其中期研究结果显示，DDGP方案相比VIPD方案可以显著提高疾病缓解率，而不良反应发生率与VIPD方案相当。该研究有望确立局限期NKTCL的标准治疗方案，进一步提高患者疗效和总生存，降低化疗不良反应。

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晚期、复发和难治性NK/T细胞淋巴瘤的治疗

晚期NK/T细胞淋巴瘤疾病进展更加迅速，常常合并噬血细胞综合症，致死率极高。目前缺乏标准的治疗方案，推荐治疗策略为包含左旋门冬酰胺酶的高剂量化疗方案，并鼓励患者参加临床试验。日本的SMILE化疗方案治疗晚期、复发、难治NK/T细胞淋巴瘤的总体缓解率分别为80%、93%、25%，一年总生存和无疾病进展生存达55%和53%。但是，该研究中所有患者均发生3/4级中性粒细胞减少，其中60%的患者合并感染，5%的患者出现治疗相关死亡。医院淋巴瘤中心创立的DDGP方案相比SMILE方案治疗晚期NKTCL获得了更好的疗效，1年总生存和无疾病进展生存分别为90%和86%，优于日本的SMILE方案，且粒细胞减少等毒性反应低于SMILE方案。DDGP方案治疗复发难治NKTCL患者同样取得了不错的疗效，总体缓解率为88.2%(15/17),且1年总生存和无疾病进展生存分别为82.4%和64.7%。这些结果显示以左旋门冬酰胺酶、培门冬酶为基础的包含非MDR依赖药物的化疗方案治疗晚期、复发和难治NKTCL具有较好的疗效。

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造血干细胞移植

NKTCL患者一旦出现疾病复发，其预后往往较差。自体或者异基因造血干细胞移植主要用于疾病的巩固治疗和高危患者治疗。虽然造血干细胞移植治疗NKTCL患者有相关报道，但由于样本量小、缺少对照、病例选择存在偏倚，其作用疗效目前尚未明确。

自体造血干细胞移植

自体造血干细胞移植在NKTCL治疗中的作用尚不十分清楚。在一项纳入62例患者的回顾性研究中，所有患者在接受自体造血干细胞移植前均达到了CR或者PR，自体干细胞移植后早期NKTCL的完全缓解率从71%升至90.3%，3年OS和PFS分别为67%和64%；而晚期患者的完全缓解率从51%升至65%，3年OS和PFS分别为52%和40%。但是，无论早期还是晚期患者的总生存和无疾病进展生存与其他只接受化疗和放疗的患者没有显著差异。对于早期NKTCL患者化疗联合放疗可以取得与造血干细胞移植相当的疗效，因此对于这些患者造血干细胞移植不是必须的。对于接受左旋门冬酰胺酶为基础的化疗且获得缓解的晚期患者，自体造血干细胞移植是否优于高强度化疗方案如SMILE、DDGP方案尚不清楚。此外，对于复发难治且接受挽救性化疗失败的患者，自体造血干细胞移植的疗效往往较差。

异基因造血干细胞移植

由于移植物抗淋巴瘤效应，异基因造血干细胞移植成为高危淋巴瘤患者一种可能的治愈策略。在一项NKTCL异基因造血干细胞移植的回顾性研究中，中位随访时间为20.5个月，5年总生存和无疾病进展生存分别为57%和51%，但移植相关死亡率为22%。患者接受异基因造血干细胞移植前接受左旋门冬酰胺酶为基础的化疗以及获得疾病缓解状态是异基因造血干细胞移植疗效好的主要因素。考虑到异基因造血干细胞移植相关死亡发生率较高，高危的晚期或者复发难治患者可能适合异基因造血干细胞移植。对于获得完全缓解的高危患者，更倾向推荐其参加异基因造血干细胞移植的临床试验研究。

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免疫治疗

左旋门冬酰胺酶为基础的化疗显著改善了NKTCL的疗效和生存时间，但是化疗常常导致严重的骨髓抑制，患者甚至因为合并感染而死亡。免疫治疗作为一种可能治愈淋巴造血系统肿瘤的选择逐渐被人们重视。PD-L1作为免疫检控点分子，在多种肿瘤中呈高表达。肿瘤细胞表面的PD-L1与效应T细胞表面的PD-1结合导致免疫细胞增殖抑制、活性降低，从而导致肿瘤细胞免疫逃逸。因此，PD-1/PD-L1成为肿瘤免疫治疗的有效靶点。在肺癌、黑色素瘤中抗PD-1治疗均获得很好地疗效。相关研究报道，在7例接受抗PD-1治疗的复发难治NKTCL患者中，总体缓解率达%，其中5位CR患者持续缓解时间超过6个月。医院淋巴瘤中心研究发现PD-L1、PD-L2在NKTCL肿瘤细胞系SNK-6、YT细胞中的表达显著高于正常NK细胞。免疫组织化学分析发现NKTCL肿瘤组织中PD-L1、PD-L2的表达的阳性率分别为60.0%、63.3%，而鼻炎组织阳性率分别为22.2%、16.7%，肿瘤组织中表达显著高于其在鼻炎组织中的表达(P0.05)。医院淋巴瘤中心应用抗PD-1治疗在多例复发难治NKTCL患者中取得了较好的疗效。其中一例来自江西的复发难治NKTCL患者，医院就诊但均以失败告终，双下肢出现多发病灶伴严重组织破溃坏死，转诊至医院淋巴瘤中心就诊，接受3周期DDGP方案后病情明显好转，破溃组织出现结痂；继续给予5次抗PD-1治疗后，病灶完全消失，目前患者一共应用13次，已重返工作岗位。另外一例来自江苏的复发难治NKTCL患者，既往在国内3个肿瘤中心接受了7个方案、18个周期的化疗，吉西他滨、培门冬酶治疗无效，自体造血干细胞移植后3个月疾病复发。给予抗PD-1治疗（Pembrolizumab，2mg/kg,21天1次）3次后获得CR（PET-CT），目前患者一共应用11次，疾病持续缓解达一年。

作者简介

医院张明智教授

教授，博士，博士生导师

医院肿瘤大内科主任、肿瘤医学中心主任

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

中国老年学会血液肿瘤委员会淋巴瘤分委会副主任

中国精准医学血液病专业委员会副主委

中国转化医学专业委员会常委

中国临床肿瘤学会中国淋巴瘤联盟常委

科

室

简

介

医院淋巴瘤诊疗中心拥有一支高素质的医疗队伍，职工35人，其中医师20人，护士22人。正高级职称4人，副高级职称12人，中级职称6人，博士研究生导师1人，具有博士学位人员18人，硕士2人。

病区总床位90张，层流病床4张，年收治病人约人次。自中心成立以来，每年收治淋巴瘤患者约余人次，新淋巴瘤患者近例。秉持创新、高效、规范、进取的理念，目前发展成为具有八大淋巴瘤诊疗特色：①胃淋巴瘤的治疗；②鼻腔NK/T细胞淋巴瘤治疗（首创DDGP化疗方案）；③脑淋巴瘤的治疗；④老年淋巴瘤的治疗；⑤淋巴母细胞淋巴瘤的治疗；⑥淋巴瘤噬血细胞综合征的治疗；⑦中西医结合治疗淋巴瘤；⑧造血干细胞移植治疗淋巴瘤。能够高水平地诊治疑难复杂少见淋巴瘤，诊治来自全国各地的淋巴瘤患者。

在国内最早开展的淋巴瘤临床试验，目前自主设计开展的淋巴瘤临床试验有10余项。团队拥有淋巴瘤国际合作实验室，承担国家自然科学基金9项，省厅级项目20项，发表学术论文篇（SCI文章50篇。年发表SCI论文数量位居全国并列第二，影响因子5分以上SCI文章11篇）。每年举办国际淋巴瘤学术会议，与美国Andson癌症中心、克利夫兰医学中心、纽约医学院等建立了科研合作关系。

自年开展的淋巴瘤多学科会诊，至今已经举办90期，会诊来自全国的疑难患者余例。

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