进展乳腺癌前哨淋巴结微转移局部区域治

本文原载于《中华内分泌外科杂志》年第2期

近年来，随着前哨淋巴结活检(sentinellymphnodebiopsy，SLNB)的普遍开展及相关试验研究，使得SLNB阴性的乳腺癌患者可避免接受腋窝淋巴结清扫(axillarylymphnodedissection，ALND)。虽目前SLNB阳性的乳腺癌患者多数还是行ALND，但前哨淋巴结(sentinellymphnode，SLN)微转移和孤立肿瘤细胞患者腋窝的处理尚无定论。本文通过查阅大量文献，在此总结并探讨关于SLN微转移相关理论知识及其区域处理方法。

1.1　乳腺癌SLN和SLNB的概念

1.1.1　SLN

定义最早由Cabanas提出[1]，具体到乳腺癌，即为乳腺癌癌细胞转移的第1站淋巴结。从解剖学角度讲是指收纳某器官或某区域组织淋巴液的第一站淋巴结，从临床角度讲是某器官某一具体部位原发肿瘤经淋巴管引流至其特定引流区域的第一站淋巴结。

1.1.2　SLNB

20世纪90年代，国外首次在乳腺癌治疗中开展应用SLNB，国内于20世纪90年代末开始进行乳腺癌SLNB对腋淋巴结转腋窝淋巴结(axillarylymphnode，ALN)移状况预测价值的临床研究。Kim等[2]发现ALN转移率可替代pN分级，能更准确地预测患者复发转移及生存期。

SLNB是指通过活性染料或同位素示踪剂等方法找到并切除被标记的SLN，送术中快速病理检查。其中生物染料以美蓝(methylthionium)、专利蓝(patentblue)、异硫蓝(isosulfanblue，IB)或纳米炭混悬液等为示踪剂，同位素以99mTc标记的硫胶体(sulphurcolloid，SC)、锑胶体、人血清白蛋白、大分子右旋糖酐等为示踪剂。此外，还有荧光材料如吲哚氰绿(indocyaninegreen，ICG)。示踪剂注射的方法在临床上尚未统一，这是由于：①注射量不同：生物染料以2～5ml不等，同位素多数以2ml为主。②注射时间不同：生物染料一般于术前5～15min注射，同位素的术前注射时间为2h～1d不等。③注射部位不同：a.在乳腺肿块或活检腔周围皮下或腺体实质内3、6、9、12点钟4点注射；b.在乳头乳晕区皮下或腺体内上下左右4点注射；c.在肿块所在象限或外上象限的皮下或腺体内注射等。据示踪剂的不同，可将SLNB的方法分为以下3种：①活性染料法：活性染料注射完毕后，术中寻找蓝染的淋巴结即SLN，切除后行快速病理检查。②同位素示踪剂法：同位素注射完毕后，用γ-探测仪(USSCnavigatorprobe)由注射点向腋窝、内乳区、锁骨上区及锁骨下区反复探测放射性药物热点的分布情况。任何放射量≥10%最高计数的放射活性的淋巴结即为SLN，对切除的SLN再次用γ-探测仪探测确认。③荧光探测技术：它是最新的一种快速、安全的检测方法，使用PhotodynamicEye(PDE)观看ICG示踪剂，可快速找到SLN，并成像在显示器上。Hojo等[3]和Wishart等[4]研究发现联合应用染料法、核素示踪法和(或)光探测技术能获得很高的检出率。

1.2　SLN微转移的定义

乳腺癌SLN微转移是指肿瘤细胞以单个细胞或微小细胞团形式，经淋巴系统转移至淋巴结而形成的转移，微转移常无任何临床表现且常规病理学及影像学方法不容易检测出。根据转移灶的直径大小，美国癌症联合委员会(AJCC)给出的定义为：最大径超过2mm的转移灶为宏转移，能通过常规检查方法检测出；在0.2～2.0mm之间的转移灶为微转移(MM,pN1mi)；0.2mm的微小转移灶为孤立肿瘤细胞(isolatedtumorcells，ITC)，其中无论是通过HE染色或IHC发现，所有转移至ALN的不超过0.2mm的转移病灶都定义为pN0(i＋)。而pN0(i-)指HE染色或IHC均未检测到肿瘤细胞。

目前，SLN微转移患者相关预后的研究资料并不充分，对SLN微转移患者行进一步的ALND或放化疗等辅助治疗是否属过度治疗，仍有争议。不过早期发现SLN微转移，对于指导乳腺癌患者的治疗仍有重要意义。有研究认为只要有转移灶，不论其大小，都会对患者的预后带来不良影响[5]。但也有研究发现SLN微转移不增加腋窝复发率及远处转移率，且SLN微转移患者不能从ALND中获益，因此不需进行ALND[6]。因此SLN微转移的临床意义尚需大量的临床实验研究来进一步明确。

目前常用检测SLN微转移的方法很多，如：印片细胞学检查(imprintcytology，IC)、组织连续切片法(serialsection，SS)、免疫组织化学法(immunohistochemistry，IHC)、DNA印迹法(DNAblotting)、流式细胞术(flowcytometry，FCM)、放射免疫测定法(radioimmunoassay，RIA)、酶联免疫吸附试验(enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELISA)及逆转录-聚合酶链反应技术(reversetranscription-polymerasechainreaction，RT-PCR)等。下面介绍几种常用的主要方法。

3.1　SS

SS是指将每个淋巴结蜡块按照一定的厚度进行连续切片组织学检查，有学者研究认为μm间隔的SS可检测出微转移灶。

3.2　FCM

FCM是一种可对细胞或亚细胞结构进行快速测量的新型分析和分选技术。其特点是：速度快；可进行多参数测量；是一门综合性的高科技方法；既是细胞分析技术，又是精确的分选技术。

3.3　IHC

由于乳腺癌来源于上皮组织，应用某些上皮特异性单克隆抗体如细胞角蛋白19(Cytokeratin，CKl9)时，采用IHC有助于提高SLN微转移的检出率，其检出率为14%～29%[7]。

3.4　RT-PCR

RT-PCR是一种非常敏感的检测方法，可发现混在1×个正常细胞中的1个癌细胞，其敏感性要远高于SS和IHC。联合检测癌胚抗原和CKl9mRNA，对于微转移的灵敏度达90.0%，准确性91.3%，能应用于术中快速诊断[8]。

此外，RIA是以放射性核素为标记物的标记免疫分析法，用于定量测定受检标本中的抗原。目前常联合应用上述各方法以提高检出率。

由于ALND的范围与相关并发症的发生率及严重程度正相关，而在一定条件下SLNB替代ALND可降低并发症发生率，提高患者的生活质量。目前，SLN阴性患者不行ALND已得到普遍认可，而保乳患者1～2个SLN阳性可不用行ALND已达成共识。有学者认为微转移或孤立肿瘤细胞的存在对预后影响并不大。但一项回顾性研究发现如SLN微转移或孤立肿瘤细胞患者未接受进一步治疗，将对患者的无病生存期(disease-freesurvival，DFS)产生不利影响。

4.1　SLN微转移行ALND

5年ASCO指南暂时推荐对SLN微转移患者行ALND，而对孤立肿瘤细胞则按ALN阴性者处理[9]。Sakorafas等[10]对至3年发表的相关数据进行Meta分析，结果表明SLN微转移与不良预后有关。9年st.Gallen共识会议报道[11]，当存在SLN微转移或孤立肿瘤细胞时，大部分专家认为可选择性实施ALND。有研究显示低于宏转移的SLNB阳性结果对指示患者ALN转移情况的准确性降低，且即使SLNB阴性，仍有可能存在ALN转移(假阴性率平均约为8.8%)[12]。Cserni等[13]和Viale等[14]的资料表明，SLN存在微转移和孤立肿瘤细胞患者的non-SLN转移发生率高于无SLN微转移患者。Bulte等[15]指出，乳腺癌SLNB阴性患者腋窝复发率为0.6%(3/)，其中约11%SLN微转移患者腋窝复发。Truong等[16]通过研究发现pNmic期乳腺癌患者特定的10年生存期(BCSS)和总生存期(overallsurvival，OS)与pN0期相比明显降低，(BCSS82.3%vs91.9%，P0.；OS68.1%与75.7%，P0.)。此外，deBoer等[17]认为在存在局部SLN微转移和孤立肿瘤细胞的早期乳腺癌患者中，未接受辅助治疗的5年DFS降低，而接受辅助治疗的DFS有所延长。

上述研究均表明SLN微转移是乳腺癌患者生存的预后指标，并是指导腋窝处理的重要指标，这些研究都显示SLN微转移患者应行ALND，以期延长患者的DFS。

4.2　SLN微转移不行ALND

目前有很多临床实验结果支持低危pN1乳腺癌患者可以不施行ALND这一结论[18,19]。在年St.Gallen共识讨论时，71%专家认为不必行SLN常规行免疫组化检查；91%认为全乳切除，SLN检测出孤立肿瘤细胞，不必行ALND；93.3%认为保乳手术，SLN检测出孤立肿瘤细胞，不必行ALND；76.7%认为，当单个SLN检测出0.2～2.0mm转移时，不必行ALND[20]。IBCSG23-01[21]Ⅲ期临床试验(共入组例)研究显示，对肿瘤直径5cm、SLN转移灶2mm的乳腺癌患者，未行ALND的患者与行ALND者相比，5年DFS和5年OS无显著差异。ACOSOGZ1[22]试验分支研究(共入组例，含微转移例)结果显示SLND组和SLND＋ALND组2组患侧腋窝区域复发率没有显著差异。另有一些研究表明ART能替代ALND且在降低淋巴水肿发生率的同时不影响生存率。如EORTCAMAROS-Ⅲ期临床试验[23](入组例，含微转移/孤立肿瘤细胞例)，结果显示ALND组和ART组5年腋窝复发率、OS和DFS均无显著差异。AMAROS试验研究还发现淋巴水肿更显著发生于ALND组。

因此早期乳腺癌患者中存在SLN微转移可免行ALND，在不影响患者生存期的同时还可消除手术引起的并发症，进一步提高患者的生存质量。

总之，由于乳腺癌患者SLN微转移的临床意义尚存在争论，因此其区域处理方法仍未统一。但纵观近年来的多数临床试验研究，多数研究者认为一定条件下的SLN微转移可不行ALND，也可用系统的化疗或腋窝放疗替代ALND。虽免行ALND可使患者受益，但仍需通过更多的关于乳腺癌SLN微转移临床大样本对照研究来验证。最终使乳腺癌的外科治疗模式更趋完善，使临床医生有据可依，使患者最大限度的受益。

参考文献（略）

（收稿日期：-12-08）

（本文编辑：潘雪）