儿童变应性鼻炎的特异性免疫治疗

导读

变应性鼻炎是一种高度流行的炎症性疾病，影响了全球大约20%-40%的儿童。变应原特异性免疫治疗是变应性鼻炎的一种有效治疗方法。在目前的临床研究中，免疫治疗以舌下含服（SLIT）和皮下注射（SCIT）两种给药方式为主。大部分荟萃分析和综述证实舌下含服是一种更安全的给药方式。另外，与皮下注射给药相比，舌下含服给药能够明显减轻患者的痛苦，因此更适合儿童。T调节细胞，尤其是Tr1细胞分泌白介素-10和诱导IgG4产生，在免疫治疗过程中扮演重要的作用。

主要内容儿童的舌下免疫治疗疗效

在Noon首次报道了SCIT疗效后的第75年，Scadding和Brostoff首次报道了舌下免疫治疗用于治疗鼻炎的双盲、安慰剂对照试验。目前有超过70篇关于双盲、安慰剂对照试验的文章，报道了SLIT治疗变应性鼻炎伴或不伴哮喘患者的疗效。同时，第一例调查了10名儿童变应性鼻炎SLIT疗效的对照研究表明，SLIT组症状评分（标准化均数差SMD=-0.56;P=0.02）和用药评分(SMD=-0.76;P=0.03)相比安慰剂组均有所降低。亚组分析表明，SLIT治疗超过18个月、花粉提取物治疗是更有效的（相比少于18个月的治疗和尘螨提取物治疗）。实际上，截止目前变应性鼻炎SLIT荟萃分析进一步证实，相比安慰剂组，SLIT组的症状（SMD=-0.49;P0.）减轻和用药量（SMD=-0.32;P0.）减少具有显著的差异。另外，大型临床试验证实草花粉SLIT对儿童和成人变应性鼻炎具有同等的疗效。

大量研究表明，草花粉片剂的疗效在症状改善、生活质量改善、用药评分具有剂量依赖，并伴随免疫标记物的改变，包括草花粉特异性IgG4、草花粉特异性IgE、白介素10和转化生长因子β。持续的临床改善出现在治疗的第2年和第3年，停药后疗效维持。2个随机、开放治疗试验表明，SLIT可能影响变应性疾病的进程，预防变应性鼻炎的儿童发生哮喘以及新的致敏出现。另外，对小于5岁的患儿进行早期干预，免疫治疗的预防作用可能更显著。

儿童舌下免疫治疗的安全性

一个包括名变应性鼻炎患儿的多中心研究（8个国家51个中心）表明，SLIT以局部不良反应为主，其中以口舌麻木瘙痒或肿胀为主。大部分局部症状是轻中度的，不需要停止治疗。相反，系统反应的发生率，如哮喘和荨麻疹，是很低的。无严重的系统不良反应发生。相比SCIT，尽管SLIT加速诱导耐受的进程，但相关的系统反应发生风险并未增大。不良反应主要发生在诱导期（递增期）而不是维持期。另外，变应原剂量和不良反应出现比例之间可能具有相关性，但无明确的SLIT不良反应预测指标。严重的不良反应史和哮喘病史是SLIT和SCIT的危险因素。SLIT相比SCIT的优势是安全性更高，严重不良反应更少。SLIT是更安全的模式，可能与更好的依从性有关。4岁以下的年幼患儿停药的常见原因包括舌下含服滴剂或片剂主观感觉不适、患儿拒绝等。因此，世界变态反应组织建议SLIT用于4岁以上的变应性鼻炎患者。

儿童特异性免疫治疗中调节T细胞的作用

最近的研究表明调节T细胞在变应性疾病中扮演重要角色。一般情况下，有两种类型的T调节细胞：天然的和可诱导的。自然生成的CD4+CD25+Foxp3+T调节细胞具有大量的CD25和表达Foxp3。最重要的可诱导T调节细胞亚群是Tr1细胞，后者能产生大量的白介素10和转化生长因子β，没有白介素4。因此Tr1细胞与经典的Th1和Th2不同。Tr1细胞依赖白介素10抑制CD4+T细胞的增殖和细胞因子生成，另外Tr1细胞可调节Th1和Th2细胞反应。变应原特异性Tr1和Th2细胞的平衡在机体正常免疫反应中至关重要。既往研究表明CD4+CD25+Foxp3+T调节细胞和Tr1细胞是完全不同的亚群。这些细胞类型的数量可能在变应性疾病患者的外周血中偏低。变应性疾病患者经过免疫治疗体内CD4+CD25+Foxp3+T调节细胞是否增高尚存在争议。因此Treg细胞的作用尚不清楚。免疫治疗可能诱导局部组织CD4+CD25+Foxp3+T调节细胞生成，而非外周血中。另外，Tr1细胞的增加与免疫治疗1年的临床症状评分降低有关。因此，外周血中Tr1细胞水平可能是免疫治疗成功的标志。

儿童特异性免疫治疗中IgE和IgG4的作用

尽管免疫治疗诱导外周T细胞耐受，但没有证据表明它能诱导B细胞耐受。几年免疫治疗结束，血清特异性IgE水平通常短暂增加，随后降低。IgE水平的改变不是免疫治疗后特异性变应原反应降低的原因。然而，特异性IgG4水平的增加常伴随临床改善的发生。IgG4是一个阻断抗体，可抑制变应原诱导的以及IgE介导的炎症因子的释放。

展望

抗IgE抗体

研究表明，抗IgE抗体奥马珠单抗可降低血清游离IgE水平和降低IgE介导的症状。变应性鼻炎儿童通常对多个变应原致敏，可能有较强的IgE免疫反应。然而对多重变应原过敏的免疫治疗效果不如单一变应原免疫治疗。因此，抗IgE抗体治疗可能对多重过敏更有效的。一项名多重过敏鼻炎患儿和成人的随机双盲实验表明，联合治疗（免疫治疗+奥马珠单抗）疗效优于单纯免疫治疗（症状改善48%）。另外，研究表明，对于豚草过敏的季节性变应性鼻炎，接受联合治疗的患者不良反应少于单纯免疫治疗。因此，作者认为快速免疫疗法联合奥马珠单抗可能允许更快更高剂量的治疗策略得以实施，对儿童变应性鼻炎疗效更佳、作用更安全。

重组DNA疫苗

使用重组DNA疫苗技术克隆变应原蛋白生产疫苗，该种疫苗同时具有分子的，免疫的和生物的特征。另外，基因工程可修饰变应原分子结构，降低变应原活性，增加免疫活性等。Toll样受体（TLR）激动剂可逆转Th2到Th1的细胞因子反应，因此，可改善变应性疾病的症状。目前，伴或不伴变应原的TLR4和TLR9配体研究较多。经过化学修饰（类脂质）、联合单磷酸脂质A的花粉提取物治疗方案已经在欧洲、加拿大应用。

表皮内特异性免疫治疗(EPIT)

免疫治疗给药途径较多，如口服、局部鼻腔、支气管、表皮内、上皮内、淋巴结等。其中鼻内和支气管内免疫治疗由于给药途径相关的局部症状、安全性等问题，目前已经不常用了。而淋巴结内免疫治疗由于不适用于儿童，也已经较少使用。相反，表皮内免疫疗法是将变应原给到表皮内，是一种潜在的优势疗法。另外表皮内有大量抗原递呈细胞，可加强疗效，缩短治疗疗程。而且表皮是非血管化的，即使变应原不慎进入血液系统发生的不良反应也是轻微的。表皮内的给药方式可在家进行且是无痛的。尽管首例成功的EPIT案例是在年报道的，且仅有一篇前瞻、双盲、随机、安慰剂对照研究评价了草-EPIT对儿童季节性鼻结膜炎的疗效。试验过程中无严重系统的和局部的不良反应发生，提示EPIT对儿童患者良好耐受且有效。

总结

大量循证医学证据表明，SLIT和SCIT均有疗效，但是SLIT安全性高于SCIT。另外，SLIT的给药方式无疼痛，尤其适合儿童患者。免疫治疗过程中Tr1通过分泌白介素10和诱导IgG4的产生发挥了重要作用。免疫治疗需要更安全和更有效的给药途径。

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