淋巴系统恶性肿瘤新疗法上

本文由安徽未名细胞治疗有限公司翻译

原文Novelimmunotherapiesinlymphoidmalignancies

作者ConnieLeeBatlevi1,EriMatsuki1,RenierJ.Brentjens2andAnasYounes1

刊载杂志NATUREREVIEWS

日期JANUARY（年1月）

摘要：

抗CD20的单克隆抗体利妥昔单抗在治疗淋巴系统恶性肿瘤中取得的成功，为开发免疫疗法提供了有力证据。自FDA在年批准利妥昔单抗以来，已经有一些利用T细胞靶向肿瘤细胞的新方法出现。鉴于这些新免疫疗法取得的显著的临床疗效，三种独特机制的这种新疗法已获得FDA“突破”性认证。首先，嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法在成年人和儿童的复发/难治型急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗中疗效显著。其次，blinatumomab，即一种双特异的T细胞连接（BiTE）的抗体，也被批准用于治疗费城染色体阴性的复发/难治的成年人前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。再者，靶向PD1免疫检点受体的高亲和力单抗Nivolumab，也被用于霍奇金淋巴瘤自体干细胞移植和brentuximabvedotin失败后的的治疗。在这里，我们就这三种独特机制的免疫疗法平台的背景和发展进行回顾，说明每一种疗法的作用机制的科学进展，评估目前临床方面的有效性和安全性。我们也就如何通过加强工程技术、生物标识的选择以及基于机制的组合，来改进这些免疫疗法，展开讨论。

重点

?在淋巴细胞恶性肿瘤的治疗中，激活T细胞应答以对抗肿瘤细胞的免疫疗法，已经取得成功。

?靶向表达CD19的B细胞的二代嵌合抗原受体（CAR）T细胞在B淋巴细胞恶性肿瘤中很有前景。

?CAR-T细胞疗法和双特异性抗体产生的不良反应都与T细胞的活化有关，表现形式是细胞因子释放综合征和中枢神经系统相关症状。

?霍奇金淋巴瘤治疗中，免疫检点抑制剂显示出显著的临床活力。

?对每一种这类治疗方案的进一步了解，将有利于建立免疫疗法作为淋巴恶性肿瘤处理的核心组成本分。

肿瘤治疗的免疫疗法的概念出现在一个世纪之前，同种异基因的造血干细胞移植所带来的移植物抗肿瘤效应就是免疫疗法的最早的例子之一。紧接着，利妥昔单抗在治疗淋巴系统恶性肿瘤上所取得的显著疗效为开发免疫系统靶向治疗提供了有力依据。随着技术进步和对免疫调节机制的深入了解，肿瘤免疫疗法正在快速演化，发掘自体T细胞的治疗价值。

用于血液系统恶性肿瘤的免疫疗法的类型包括基于细胞的疗法治和基于抗体的疗法。基于细胞的治疗方法的早期尝试主要集中在靶向肿瘤相关抗原（TAA）的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的过继转移。，WT-1特异性和EB病毒特异性的CTL用于治疗各种淋巴细胞增生病，包括急性淋巴细胞白血病（ALL）、霍奇金淋巴瘤（HL）和移植后淋巴细胞增生病（PTLD），这些成功案例都属于该类方法，并已经被报道。最令人兴奋的是接下来的使用嵌合抗原受体（CAR）的T细胞，这是一种以表达在B细胞恶性肿瘤表面的CD19为靶标的基于细胞的治疗方法（方框1）。基于抗体的疗法包括各种基于免疫检点抑制剂的疗法，其要么封闭肿瘤细胞的失能信号，要么直接增强T细胞的激活信号。双特异的T细胞连接剂（BiTE）连接T细胞以靶向TAA（图1）。

这三种机制的药物即CART细胞、双特异性抗体、免疫检点抑制剂，都被美国FDA授予“突破”认证；其中双特异性抗体已经获批用于治疗费城染色体阴性的复发/难治型前体B淋巴细胞急性白血病。每一种治疗方法都是基于独特的平台，这可能会鼓励将来进一步治疗药物的开发。本文我们将就这些平台予以综述，同时我们也将讨论一下新出现的临床反应和独特的毒性。

图1免疫疗法的作用机制

幼稚T细胞能够以MHC依赖的形式识别肿瘤相关抗原。T细胞的活化需要共刺激信号。在抗原识别的情况下，如果没有共刺激信号，或者存在诸如PD-1-PD-L1的刺激抑制分子，T细胞就会被诱导为失能或被耗竭。免疫检点抑制剂能够阻断T细胞的抑制信号，以避免T细胞的失能。BiTE抗体能通过双抗原结合，把T细胞和肿瘤细胞接近，能够在没有共刺激信号的情况下，诱导T细胞的激活。T细胞也能被工程改造表达CAR，形成不依赖于MHC的对细胞表面分子的识别。新一代的CAR同时包含TCR和共刺激信号组分，这样不需要额外的共刺激信号，直接激活T细胞。

缩写：ADC：抗体-药物欧联物；BiTE：双特异性的T细胞增强抗体；CAR：嵌合抗原受体；CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4；mAb：单克隆抗体；MHC：主要组织相容性复合物；PD-1：程序性细胞凋亡蛋白1；PD-L1：程序性细胞凋亡蛋白1配体1；TCR：T细胞受体。

CAR-T细胞

CART细胞是自体来源的T淋巴细胞，经基因工程修饰表达特异性抗体的识别位点，这样这些自体来源的多克隆T细胞能结合特异性的TAA。结构中包括抗体的单链可变片段（scFv），并融合T细胞受体（TCR）的激活跨膜信号域，该信号域通常是ζ信号域。多克隆T细胞激活的时候是通过抗体域识别靶标抗原，这就不再依赖于主要组织相容性复合体（MHC）的存在。通过克隆抗原特异性单抗的轻链和重链的可变区域得到的scFv，由一段短肽隔开，形成一段多肽。编码该结构的DNA可以利用γ逆病毒、慢病毒或转座子系统，在体外进行转染。不同的CAR-T细胞结构存在不同的scFv和信号域（图2b）。以CD19为靶点的CART细胞的知识要多于其他靶点，目前的数据主要来自纪念斯隆凯特林癌症中心（MSKCC，纽约，纽约州，美国）；宾夕法尼亚大学（UPenn，费城，宾夕法尼亚州，美国），以及国家癌症研究所（NCI，贝塞斯达，马里兰州，美国）。来自MSKCC、NCI以及贝勒医学院（休斯顿，德克萨斯州，美国）CAR-T细胞的结构都是用的是常见的γ逆病毒载体和CD28信号域。与之相对，希望综合癌症中心（杜阿尔特，加利福尼亚，美国）、宾大（UPenn）和哈钦森弗莱德癌症研究中心（西雅图，华盛顿，美国）使用的则是慢病毒转染系统。MDAnderson癌症中心（休斯顿，德克萨斯州）则继续开发睡美人转座子系统，它结合了病毒和裸DNA的优点。尽管目前每种方法的优点和局限还没有没充分阐明，然而，潜在的不同点则包括CAR的表达水平、细胞的存活、安全性（包括潜在的致瘤性）、生产效率以及成本。慢病毒和逆转录病毒载体可能会潜在地将CAR结构整合到生长促进基因附近，诱发恶变。基于病毒的CART细胞的截至目前的使用中，插入突变还没有报道过。转座子系统的插入突变风险更低，但是CAR的转基因表达也低得多。不过CAR结构的抗原结合域是不同的，大部分研究者采用的分离自小鼠杂交瘤FMC63或SJ25C1的CD19scFv结构。这两个结构都是以CD19阳性的血液系统恶性肿瘤细胞为靶向，在各种各样的体内和体外模型中表现出很好的效果。然而，是不是CAR结构或CART细胞的固有设计能够在免疫疗法中提供优势，目前还不是很清楚，因为这些方法没有在随机对照试验中作对比。

CART细胞可以通过掺入共刺激信号来进一步提高其有效性和持久性（图2c）。第一代CART细胞的临床研究通过治疗B细胞恶性肿瘤（以CD20或CD19为靶点），证实了该方法的可行性；然而，这些改造后的细胞缺乏显著的抗肿瘤活力，可能是因为CART存活时间不足。第二代和第三代CAR在设计上掺入一个或两个共刺激信号域。第二代受体则在胞浆内提供了基本激活信号TCRζ链和共刺激信号CD28或4-1BB信号域。临床研究结果显示，二代CAR在转染后的T细胞在体内的增殖和存活均有提升。三代CAR则包含两个共刺激信号域，第一个由CD28或CD4-1BB组成，第二个是另一个分子，例如OX40、CD28或4-1BB。第四代“装甲CAR”T细胞能表达细胞因子或共刺激配体，增强了CART细胞的增殖和存活能力。技术上额外的创新则包括引入自杀系统，该基因可被激活以控制CART的增殖，从而使过量毒性最小化。CART细胞的疗效，可通过在修饰后的T细胞上表达趋化因子受体诸如CCR4或CXCR2来调控归巢机制，以提高疗效，也可以通过删除淋巴系统的化疗来提高疗效。预处理删除淋巴治疗能通过减少肿瘤细胞数量来降低抗原负荷，也能够删除肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，这能促进促生存细胞因子的分泌，从而提高CART细胞的增殖与存活。淋巴系统恶性肿瘤的临床研究主要集中在使用二代CART细胞治疗表达CD19的B细胞恶性肿瘤上；然而，CAR结构和转染方法的不同阻碍了不同组之间的比较。

临床级别的CART细胞的生产始于患者外周血单个核细胞（PBMC）的单采，该细胞用于体外转染和扩增。单采1-2天内完成，所得细胞冻存起来直至转染。分离出的PBMC然后解冻，T细胞通过与抗CD3和抗CD28的磁珠共孵育以激活和筛选。激活后的T细胞接下来使用携带CAR的逆转录病毒或慢病毒进行感染，或者在一些中心使用电转将转座子或质粒导入激活后的T细胞中。最后，T细胞通过CD3和CD28的共刺激，增殖倍。最后，经过1-2周的培养，得到CART的剂量范围从1.5x/kg至3x/kg。得到的产品是包括CD4阳性和CD8阳性以及调节和记忆T细胞的混合物，比例各有不同。CART细胞在1-2天内以单剂量或分裂剂量回输给病人，基于安全和瞬时毒性的考量，一般选择分裂剂量。住院病人一般要求监测CART细胞相关的毒性，包括细胞因子释放综合征（CRS）和中枢神经系统（CNS）毒性。入院时时间是可变的，可以短至5至10天，依据病人的临床状况来定。在患者体内，CART细胞可以增殖-0倍，能存活数周至数年，尽管T细胞长时间存活只有一小部分患者中出现。接下来的章节，我们将就目前使用CART细胞治疗淋巴系统恶性肿瘤的公开发表的临床试验数据进行综述。

图2CAR的基本结构

a

CAR由肿瘤特异性的scFv抗体和TCR相关的CD3ζ信号域或另一个共刺激蛋白受体的跨膜信号域融合而成。scFv克隆自肿瘤特异性单抗的重链和轻链的可变区域，由一个短肽接头分开，形成一条多肽。该结构能使CAR具有BCR的肿瘤特异性，通过不依赖于MHC的TCR，激活T细胞。CAR能识别多种细胞表面分子，包括蛋白、碳水化合物和糖脂结构。

b

从第1CAR的代至第4代结构演化。第1代CAR包括一个细胞内信号域，通常是CD3ζ信号域，用于TCR信号传导。第2代CAR有两个信号域：一个共刺激信号域包括CD28或4-1BB的信号域，欧联到CD3ζ信号域。这种结构重排，在CAR的scFv区识别抗原之后，能增强T细胞的活化和增殖。第3代CAR包括两个共刺激信号域和一个CD3ζ信号域。第一个共刺激信号域通常是CD25或4-1BB，第二个共刺激信号域一般由CD28、4-1BB或OX40其中的一个构成。4代强化的CART细胞联合了2代CAR和额外的各种基因，包括细胞因子和共刺激配体，以增强抗肿瘤效应。

C

常规的2代CART细胞。每个学术中心开发和研究了略有不同CAR结构。

缩写：Baylor：贝勒医学院；BCR：B细胞受体；CAR：嵌合抗原受体；mAb：单克隆抗体；MDACC：MD安德森癌症中心；MHC：主要组织相容性复合体；NCI：国家癌症研究所；FredHutchinson：FredHutchinson癌症研究中心；scFv：单链可变片段；TCR：T细胞受体；UPenn：宾夕法尼亚大学。

CART细胞临床数据

急性淋巴细胞白血病（ALL）

截至目前，CAR-T细胞治疗的大多数疗效都是在B细胞ALL患者身上实现的（表1）。MSKCC使用CAR-T细胞治疗的患者绝大多数都是成年人，而其他中心所治疗的患者都是既包括儿童也包括成年人。尽管在过程中使用了不同的CAR结构、条件方案、回输T细胞剂量以及患者群体，可是三份公开发表的报告显示出了相似的完全缓解（CR）比例，都是70%-90%。发表了第一篇CAR-T细胞治疗ALL患者的MSKCC的研究者使用了第二代CAR-T技术，结构中包含了TCRZeta链和CD28信号域（19-28z）。有一名患者在第二次缓解之后使用了19-28zCART细胞治疗，在等待同种异基因造血干细胞移植（HSCT）的过程中，出现了长期的B细胞贫血。后来该患者成功地接受了HSCT治疗，ALL的治疗结果也是CR，然而该患者于HSCT两个月后不幸死于肺栓塞。对19-28z-CAR-T的跟踪研究证实，CR率很高，其中五名参与治疗的患者都实现了缓解，微小残留（MRD）检测结果都是阴性。在MSKCC治疗的22名可评价患者的数据基础上，19-28z-CAR-T细胞治疗后的中位总生存期是9个月。尽管参与治疗的患者样本量很小，而且随访受限；然而有效率和存活率已经令人很惊讶了，毕竟一半以上的患者在CAR-T治疗之前已经尝试多线治疗了。在宾夕法尼亚大学（UPenn），30名接受CAR-T治疗的ALL患者中，获得6个月无进展生存期和总生存期的比例分别为67%和78%。NCI治疗的20名患者中，5个月无白血病生存期相应的比例为79%。在上述3个中心中，均有CART细胞成功应用于同种异基因造血干细胞移植（HSCT）之后的患者，同时没有诱发移植物抗宿主病（GVHD）。

在上述研究中，CART细胞的存活差别很大。CART细胞体内扩增的峰值大约在回输后的第14天。基于CD28的CAR结构通常会体内存活2-3个月，而基于4-1BB的CAR结构在少数患者体内存活时间甚至超过2年。尽管也有CAR-T细胞回输2个月之后就检测不到但完全缓解的时间依然超过1年的病例存在，然而疾病复发可能还是与CART细胞的存活缺乏和CD19阴性恶性克隆的免疫逃逸有关。CART细胞的最优存活期目前仍然是未知的。未来CART细胞治疗应用于ALL患者，应该允许使用供者来源的CART细胞应用于HSCT之后的维持治疗或抢救治疗。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）

CART细胞在CLL治疗中的角色在不断变化。MSKCC前期的研究中，已经经历过重度治疗后复发/难治以及重型疾病的患者，在没有预处理的情况下，接受CART治疗，结果没有疗效。接下来的研究，结合环磷酰胺预处理，疗效就好多了，4名患者中，有2名是病情稳定（SD），1名实现了完全缓解（CR），一名为部分缓解（PR）。目前，CART细胞在研究中作为接受一线化疗方案喷司他丁、环磷酰胺和利妥昔单抗（PCR方案）之后仍有残留的CLL患者的巩固方案来进行。7名患者中，1名实现了完全缓解（CR），2名骨髓完全缓解（CR）但淋巴结病情进展（PD），3名患者为部分缓解（PR）。这些早期发表的数据显示CART细胞在CLL治疗中，相较于淋巴结，可能对骨髓更有效。

在宾大（UPenn）的研究试点中，14名复发/难治型CLL患者中，整体有效率（ORR）为57%，有3个结果完全发表，其余部分在摘要中提出。预处理化疗方案是不同的，包括氟达拉滨、喷司他丁、环磷酰胺以及苯达莫司汀。在该项研究中，CART细胞在3天内回输。6名患者在回输后至少5个月，能检测到CART的存在，部分患者3年后依然能检测到。随后的二期临床研究，在复发/难治型CLL患者中，数据在摘要中公布，确认了早期的记过，只不过在23名可评价的患者中，ORR降低到35%；这些患者体内的T细胞的存活时间没有被报道。

NCI的研究者治疗了4例CLL患者，CART细胞回输之前的预处理为氟达拉滨和环磷酰胺，治疗中使用IL-2来促进T细胞的增殖。该方法的整体有效率（ORR）为75%。IL-2的使用带来了更多的显著毒性，诸如低血压、发烧、疲劳、肾功能衰竭以及迟钝，与CRS（细胞因子释放综合征）症状想重叠。在随后的研究中，去掉IL-2，取得了相似的疗效，4名患者的整体有效率（ORR）为%（3名CR，1名PR）。缓解时间（DoR）从4个月到22个月不等。

表12代CAR-T细胞疗法的临床疗效

*：在公开发表的报道里。?：在报道的摘要中。§：剂量未知。PCR是pentostatin4mg/m2day1,cyclophosphamidemg/m2day1,rituximabmg/m2day1.

缩写：ALL：急性淋巴细胞白血病。BEAM，BCNU(carmustine)+etoposide+cytarabine+melphalan即卡氮芥（卡莫司汀）+足叶乙甙+阿糖胞苷+美法仑。B-NHL：B细胞非霍奇金淋巴瘤。CAR：嵌合抗原受体。CLL：慢性淋巴细胞白血病。CR：完全缓解。CVAD：cyclophosphamide+vincristine+doxorubicin+dexamethasone，即环磷酰胺+长春新碱+阿霉素+地塞米松。CY：cyclophosphamide，即环磷酰胺。EPOCH：etoposide+vincristine+doxorubicin+cyclophosphamide+prednisone，即依托泊苷+长春新碱+阿霉素+环磷酰胺+泼尼松。FLU：fludarabine，即氟达拉滨。FredHutchinson：FredHutchinson癌症研究所。i.v.：静脉注射。MSKCC：纪念斯隆-凯特林癌症中心。NCI：国家癌症研究所。NA：不适用。ORR：总体有效率。OS：总生存时间。PR：部分缓解。RFS：无复发生存期。SD：疾病稳定。UPenn：宾夕法尼亚大学。VP：etoposide，即依托泊苷。

非霍奇金淋巴瘤

CART细胞治疗非霍奇金淋巴瘤的经验主要是在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）或滤泡细胞淋巴瘤（FL）患者上。NCI的研究者最早报道了一个FL患者获得PR，并持续32周。该研究组接下来发表的数据是4名惰性淋巴瘤患者：3名FL，1名脾边缘区B细胞淋巴瘤（SMZL）。3名患者出现了明显反应，他们全部实现了PR。在随后的研究是化疗复发的DLBCL患者，7名患者中有4名CR，2名PR，1名SD。此外，还有1名低度恶性非霍奇金淋巴瘤患者实现了CR，另1名SMZL患者实现了PR。6名患者的DoR（缓解持续时间）超过了12个月。NCI研究组目前的方法使用的是削减剂量的氟达拉滨和环磷酰胺以最小化毒性，其报道的结果是整体有效率（ORR）为66.7%，8名患者中5名有效：1名CR，4名PR。在一项概念证明的研究中，NCI团队使用了来自供者的CART细胞以治疗HSCT之后复发的B细胞恶性肿瘤；患者回输的CART细胞来自于其HSCT时造血干细胞供者的PBMC。令人惊叹的是，并没有额外的GVHD出现，10名患者中，1名CLL患者实现了CR，一名套细胞淋巴瘤（MCL）患者实现了PR。在本试验中预处理的遗漏可能是没有显示出良好疗效的原因。然而，这个结果证明了供者来源的CART细胞的安全性，就像同种异体移植后的供体白细胞输注一样。

宾大（UPenn）以摘要形式报道了初步的2期数据，使用基于CART细胞的疗法治疗B细胞恶性肿瘤的患者。截止至报道，入组了23名患者，8名可评价患者中6是DLBCL，2名FL。3个月的整体有效率是50%，3名CR（2名DLBCL，1名FL），以及1名FL患者是PR。4名DLBCL患者在获得疗效之前或者在最初的疗效之后，病情进展。在MSKCC研究团队的不同时期的报道中，CART细胞作为一项巩固治疗，用于复发DLBCL患者自体HSCT之后的患者、骨髓受累复发的高风险患者以及二线化疗之后的PET阳性患者。CART细胞在大剂量化疗和自体造血干细胞回输之后，进行回输。本项研究有6名患者参与，所有患者实现并维持CR，平均随访期为6个月。

毒性

CART治疗的不良反应不一定与回输的细胞剂量或时点相关，反而与细胞的增殖和存活相关。与CAR-T细胞相关的最显著的毒副反应是CRS、脑病以及B细胞再生障碍性贫血。不同的研究中，每个症状的频率和严重程度各不相同：18%-%的患者被报道发生CRS，其中27%-53%的患者CRS比较严重；25%-47%的患者出现脑病；B细胞再生障碍性贫血作为预料中的在靶反应（on-targetevent），在86%-%的患者中，都在淋巴删除性化疗和CAR-T细胞回输后立即出现。B细胞通常会在再生障碍性贫血6个月内恢复，也有少数患者的B细胞再生障碍性贫血持续时间超过1年。

在反应性肿瘤微环境中，CART细胞会增殖，并诱导细胞因子表达，启动细胞因子释放的级联反应，致使CRS发生。CAR-T细胞回输后，CRS的发病率及严重程度是可变的，从需要重症监护的致命重型CRS到没有明显临床症状的实验室确诊的CRS。通常情况下，在细胞回输后最初的3周内，患者经历发热、心动过速、低血压、毛细血管渗漏综合征、或呼吸窘迫综合征。出现这种情况的患者体内有一些列细胞因子被释放出来，包括IL-6、IFNγ以及IL-10等。巨噬细胞活化综合征的实验室表现也被观察到，包括血细胞减少、C反应蛋白（CRP）水平升高、明显的高铁蛋白血症以及纤维蛋白原浓度降低。血清CRP水平升高，同时结合临床症状，似乎可作为急性CRS的生物学标志。开发出来以协助CRS的临床管理的方法包括注射类固醇和IL?6?受体阻断抗体（tocilizumab，托珠单抗）；然而，类固醇不利于CART细胞的功能，而托珠单抗对CART细胞功能的长期影响暂时还未知。在有些病例中，CRS的存在与严重程度与回输时疾病负荷有关；尽管该观察需要在接下来针对微小疾病进行CART回输的研究中予以验证。

尽管与CRS紧密相关，脑病通常被作为一个不同实体来对待，在CART细胞治疗的患者中出现比例高达50%。其症状范围广泛，从轻微的混乱到迟钝、失语、癫痫发作。偶尔也会看到脑脊髓液（CSF）淋巴细胞增多。虽然大多数的症状是可逆的，这些症状的病因仍不清楚。人们提出了许多理论，包括与细胞因子释放、CAR-T细胞对中枢神经系统渗透性导致的淋巴细胞增多以及回输CAR-T细胞剂量的关系。通常针对B细胞的治疗，CAR-T细胞治疗中出现的B细胞再生障碍性贫血是因为内源性的CD19B淋巴细胞的清除。B细胞再生障碍性贫血的持续时间以及其与体内CART细胞存活的关系从数天到数年不等。尽管对出现这种情况的病人予以静脉注射免疫球蛋白可以帮助减少机会感染的风险；可是恢复内源性B细胞群可能是未来研究的一部分。

未来展望

CART细胞的使用证据足以说明以下：（1）二代CART比第一代CART更有效；（2）CART细胞回输前的通过预处理进行的淋巴清除似乎对与成功的治疗效果很有必要的，同时对于提高CART细胞的存活也是相关的；（3）CRS在肿瘤负荷高的患者中更为多见，但可以通过托珠单抗以及类固醇控制。CART细胞回输前结合降低肿瘤负荷的化疗以及清除淋巴的化疗能提高该治疗的安全性和有效性，可能是通过减少肿瘤微环境的反应性炎性细胞数，为CAR-T细胞的增殖和亚群存活创造一个微环境。

CAR-T细胞治疗是一种有前途的方法，特别是对无法进行移植的患者。然而，在CART细胞广泛应用于临床之前，有几个挑战要解决。确定一个理想的CART细胞剂量是很难的，因为细胞的体内增殖是高度可变的，可能导致疗效的不一致性和不可预知的毒性反应。目前，对免疫相关毒性的应对还是具有挑战的。提高治疗安全性的新方法正在评估中，包括通过单纯疱疹病毒胸苷激酶和可诱导caspase9（iCasp9）引入一个自杀基因或者引入可作为靶标的细胞表面蛋白如裁剪后的EGFR或CD20.

基于CD19靶点的CART细胞的成功，靶向其他细胞表面TAA（肿瘤相关抗原）的靶点正在被开发中。κ或λ轻链作为选择性靶点可以降低B细胞再生障碍性贫血和长期低丙种球蛋白血症的发病率。以CD30和CD为靶点的CART正在被开发潜在用于治疗HL（霍奇金淋巴瘤）。最后，结合免疫检点抑制剂或在CART细胞结构上增加表达细胞因子，也许也可以改善细胞到肿瘤的迁移。治疗中结合小分子抑制剂诸如ibrutinib、lenalidomide或免疫检点抑制剂，可以改善CART细胞的活化，或者抑制内源性的T细胞抑制微环境，从而提高疗效。

CART细胞治疗后的复发，通常与缺乏T细胞存活或者与演化出CD19阴性的肿瘤细胞克隆有关。一些通过修饰CAR结构来提高CART细胞疗效的策略诸如使用三代或四代加强型的结构，都在评估之中。另外一种替代性策略就是给患者输注多特异性的CART细胞，即靶向多个细胞表面蛋白以防止免疫逃逸。通过改善CART细胞存活以提高疗效的方法包括使用同种异基因的病毒特异性T细胞以及联合使用CD8阳性中央记忆细胞和CD4阳性细胞。现成的CART细胞通过HLA配型与受者匹配，能减少时间和资源限制。其他团队开始探索通过下调TCR创造出一个基于通用型T细胞的免疫治疗的可能性。

基于良好的临床疗效，很多药企（诸如诺华、Juno、CellularBiomedicineGroup,Bellicum,Celgene/Bluebird,KitePharma/Amgen,Cellectis/Servier/Pfizer,OpusBio,TheraVecty）都在开发大规模的临床级别的CART细胞产品。制药公司的参与是成功的关键，然而，由于专利问题，短期内治疗是不可能标准化的。识别领先的CAR-T?细胞结构是不可能的，除非在在特定疾病的设置上，进行逐个试验直接比较每个结构和每个方法。大规模多中心进行的对患者均匀化治疗并附带毒性反应的细节性评估的临床研究数据，对于这种新的治疗方法的临床开发是必不可少的。

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