2014CSCO明日推荐王永胜乳腺癌前

近年来，一系列大样本、前瞻性临床试验证实了前哨淋巴结活检术（sentinellymphnodebiopsy,SLNB）的安全性和准确性，为其提供了循证医学Ⅰ级证据，并显著影响和引导了乳腺癌患者腋窝处理的临床实践，其对乳腺癌分期、预后及治疗的影响已被纳入第六版AJCC乳腺癌分期系统、NCCN指南、ASCOSLNB指南及其更新、St.Gallen专家共识及中国抗癌协会乳腺癌专业委员会“乳腺癌前哨淋巴结活检临床指南。

一、前哨淋巴结宏转移患者的腋窝处理

目前，循证医学Ⅰ级证据支持SLNB的安全性，即SLNB可以提供准确的腋窝淋巴结分期、SLN阴性患者SLNB替代腋清扫术腋窝复发率和并发症很低。遵循循证医学证据，各项有关乳腺癌SLNB的指南或专家共识均支持SLNB应用于临床实践。

版以前的NCCN指南建议对SLN阳性乳腺癌患者施行ALND，版之后的NCCN指南及年ASCOSLNB指南更新推荐对SLN1~2个转移的特定乳腺癌患者可以避免ALND，主要是为避免或减少患侧上肢淋巴水肿的发生率。上述重大改变是基于ACOSOG（美国外科医生协会肿瘤组）Z随机试验结果。将其作为Ⅰ级证据，版NCCN指南推荐对符合ACOSOGZ试验入组条件的乳腺癌患者可以免行ALND：未接受新辅助化疗的乳腺原发肿瘤T1或T2期（≤px）、1~2个SLN阳性、接受保乳手术、接受全乳切线野放疗及全身辅助治疗。

改变临床实践的ACOSOGZ试验解答了一个重要问题：腋淋巴结阳性乳腺癌患者是否需要进行ALND？

所有ACOSOGZ试验入组患者均符合上述标准，约96%的患者接受了辅助全身治疗（化疗和/或内分泌治疗），这非常重要，因为腋窝也可自辅助全身治疗和全乳放疗获益。中位随访6.3年，ALND组和单纯SLNB组患者的5年生存率分别为91.8%和92.5%、5年无病生存率分别为82.2%和83.9%、局部区域复发率分别为4.1%和2.8%，均无统计学差异。

年ASCO会议报告了AMAROS前瞻性、多中心、随机试验的最终研究结果。该试验采用非劣效性设计，入组人群与ACOSOGZ试验基本相同，但患者可以接受保乳手术或者乳房切除术。SLN阳性患者随机进入ALND组或腋窝放疗组（AxRT），主要研究目的为SLN阳性患者腋窝放疗的疗效不差于ALND（5年无腋窝复发率ALND组98%、AxRT组96%），次要研究目的包括疗效（两组患者的总生存率、无病生存率）和安全性（上肢淋巴水肿、肩关节功能及生活质量）。-年共入组意向治疗人群例，其中ALND组例、AxRT组例。SLN中位阳性数为2（Q1-Q3为1~3），SLN宏转移、微转移及ITC分别约为60%、29%和11%，ALND组32.8%的患者腋窝其他淋巴结阳性。尽管如此，中位随访6.1年，ALND组和AxRT组患者的5年腋窝复发率分别为0.43%和1.19%，远低于研究预设的2%的腋窝复发率；两组患者的5年总生存率（92.5%vs93.3%）和无病生存率（82.7%vs86.9%）无显著差异，但AxRT组患者上肢淋巴水肿的发生率显著低于ALND组（13.6%vs.28.0%）。尽管腋窝放疗对上肢淋巴水肿、肩关节功能障碍及生活质量的影响还需要更长时间的随访，但AMAROS试验及其他临床研究显示，对于腋窝低肿瘤负荷的乳腺癌患者，无论接受保乳手术还是乳房切除手术，腋窝放疗与ALND具有相近的腋窝控制率、更低的上肢淋巴水肿发生率。

综合分析ACOSOGZ及AMAROS临床试验，SLN1~2枚转移时，接受保乳治疗患者可以避免ALND及腋窝放疗；接受乳房切除术患者腋窝放疗是ALND可以接受的优选替代；使更多患者在保证治疗效果的前提下，获得更好的生活质量。临床腋淋巴结阳性患者或者SLN转移超过2枚时，无论接受保乳手术还是乳房切除手术，均应行ALND。

二、前哨淋巴结微转移预后意义及腋窝处理

1.回顾性研究

MSK肿瘤中心研究纳入SLNB临床应用之前的例接受乳腺癌改良根治术患者而腋淋巴结阴性患者，所有患者均未接受辅助全身治疗。对其所有腋淋巴结按照ASCO标准进行逐层切片病理检测。中位随访20年，pN0vs.pN0(i+)vs.pNmic患者的DFS有统计学差异（P0.）。王永胜等对例术中冰冻快速及术后常规病理诊断均阴性的枚SLN的残余部分进行间隔μm的连续切片，分别进行HE染色剂IHC染色，以探讨SLN隐匿性转移的预后意义。所有患者均接受了辅助全身治疗（化疗和/或内分泌治疗）、未行ALND。中位随访5年，pN0vs.pN0(i+)vs.pNmic患者的DFS无统计学差异（P0.05）。MIRROR试验[8]纳入例接受保乳手术或乳房切除术患者，中位随访5年。无辅助全身治疗时，前哨淋巴结pN0患者的预后显著优于pN0(i+)及pNmic者（分别P=0.和P=0.）、pN0(i+)与pNmic的5年DFS异无统计学意义（P=0.77）；当患者接受辅助全身治疗时，pN0(i+)与pNmic患者的5年DFS均有显著改善（分别P=0.03和P=0.）。

2.前瞻性随机临床试验

ACOSOGZ0试验纳入例接受保乳手术及全乳放疗患者，绝大多数患者接受了辅助全身治疗，中位随访76个月，pNmic(占患者总数10.5%)与pN0患者的OS分别为95.1%和95.8%，差异无统计学意义。NSABPB32试验入组例患者，患者接受保乳手术及全乳放疗或乳腺切除术，绝大多数患者接受了辅助全身治疗，中位随访95个月，pNmic(占患者总数15.9%)与pN0患者的DFS（分别86.4%和89.2%）、无远处转移生存率（DDFS，分别89.7%和92.5%）及OS（分别94.6%和95.8%）差异均无统计学意义。

IBCSG23-01试验对例SLN微转移患者随机进入SLNB或ALND组，患者接受保乳手术及全乳放疗（例，91%）或乳腺切除术（86例，9%），绝大多数患者接受了辅助全身治疗。ALND组13%的患者发现腋窝非前哨淋巴结阳性。中位随访57个月，ALND组与SLNB组的DFS（分别87.0%和88.4%）和OS（分别97.6%和98.0%）差异均无统计学意义。

3.SLN微转移预后意义及腋窝处理

目前的循证医学证据证实SLN微转移是独立的预后指标，有效的全身治疗使SLN微转移患者SLNB与ALND5年OS差异只有1.2%，SLN微转移为确定辅助化疗唯一指标少见（占所有病例的2.1%），IHC检测HE(-)SLN无显著临床获益（预期OS提高0.3%，DDFS提高1%）。

依据ACOSOGZ及IBCSG23-01试验结果，SLN微转移患者接受保乳治疗时ALND不需用于区域控制。由于前瞻性随机临床试验纳入的乳房切除术患者比例较低、样本量较小，目前的循证医学证据不足以支持SLN微转移患者接受乳房切除术时避免ALND或者腋窝放疗。

三、前哨淋巴结隐匿性转移预后意义及腋窝处理

乳腺癌SLNB的假阴性包括两部分，一是检测技术本身导致的假阴性，即我们通常认为的SLN阴性，腋窝非前哨淋巴结阳性；另一部分我们准确找到了SLN，由于SLN病理诊断的假阴性导致SLNB的假阴性，即SLN隐匿性转移问题。

NSABPB-32试验[9]对SLN隐匿性转移进行了深入研究，对SLN常规病理诊断阴性的例患者的SLN组织块深切2层进行常规HE及免疫组化检测。例患者SLN仍为阴性、例患者发现SLN隐匿性转移（15.9%），其中ITC例（11.1%）、微转移例（4.4%）、宏转移14例（0.4%）。中位随访10年，无隐匿性转移与隐匿性转移患者的10年DFS分别为77.4%和72.4%（HR=1.25,p=0.01）、10年OS分别为88.4%和85.4%（HR=1.26,p=0.06）。

王永胜等研究显示连续切片HE染色共发现36例（14.5%）患者SLN的隐匿性转移灶，分别为ITC8例、微转移22例和宏转移6例；连续切片HE联合IHC染色共发现49例（20.0%）患者SLN的隐匿性转移灶，分别为ITC18例、微转移25例和宏转移6例。连续切片HE联合IHC染色较单纯HE染色显著提高了隐匿性转移灶的检出率（P=0.），主要集中在ITC检出率的显著增加（P=0.），而微转移和宏转移的检出率无统计学意义。分层分析SLN隐匿性转移检出率相关因素，只有组织学类型有统计学意义，即浸润性小叶癌隐匿性转移的检出率57.1%（16/28）显著高于浸润性导管癌者16.7%（24/）（P=0.），而与患者年龄、肿瘤大小及部位、组织学分级及ER、PR、HER2状况无显著性相关（均P0.05）。

SLN隐匿性转移应具有不良的预后影响。医院每个SLN仅做2~4个层面的病理组织学评估，容易造成SLN病理评估的假阴性，导致分期降低、治疗不足及生存降低。NSABPB32试验显示，SLN隐匿性转移患者是否进行ALND对患者的10年OS、DFS及局部区域复发率均无显著性影响，但我们应该注意到，NSABPB32试验中87%的患者接受了保乳治疗，而我国目前的临床实践中，大多数患者接受的是乳房切除手术。对接受乳房切除术的患者而言，因SLN隐匿性转移导致的患者未接受ALND或者腋窝放疗，可能会导致腋窝复发率的增加。

四、新辅助化疗后前哨淋巴结活检

SLNB已经成为临床腋淋巴结阴性乳腺癌患者腋窝处理的标准模式，但临床腋淋巴结阳性患者经新辅助化疗后临床转阴性后SLNB可否准确评估其腋淋巴结状况、接受新辅助化疗患者腋窝SLNB的时机备受







































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