肺腺癌新分类中BAC是否应该停止使用M

AnnikkaWeissferdt,CesarA.Moran

DepartmentofPathology,MDAndersonCancerCenter,Houston,TX,USA.

Correspondenceto:AnnikkaWeissferdt,MD,FRCPath.DepartmentofPathology,MDAndersonCancerCenter,Houston,TX,USA.

近期,肺腺癌的病理新分类推荐了一些新的变化,其中最重要的是停用术语“细支气管肺泡癌(bronchioloalveolarcarcinoma,BAC)”。对于手术切除标本,新分类引用了新的概念定义:原位腺癌(adenocarcinomainsitu,AIS)指孤立小腺癌单纯的贴壁样生长;微浸润浸润腺癌(minimallyinvasiveadenocarcinoma,MIA)主要为贴壁样生长但浸润成分≤5mm。这些新概念的推荐是基于多学科专家对文献的回顾和讨论。然而,近期一项针对早期肺腺癌的系列病例的研究,对这些新术语的正确性、合理性提出了质疑,并认为应对新分类概念中涉及的实际病例与其治疗结果进行比较,以验证新分类的可靠性。更为重要的是,新分类中提示具有良性行为的新术语会给患者一个错误的安全感,从而造成选择不明智治疗方案的风险。本文主要围绕这些争议进行讨论。

1前言

与其他恶性肿瘤相比,肺癌一直是美国致死病因的主要疾病。肺癌两个最常见的组织类型鳞癌和腺癌的发生频率近年来也出现了改变,腺癌已成为最常见的肺癌组织类型[1]。肺部肿瘤的预后较差,五年生存率约15.6%,因此早期诊断和新的治疗策略的更新尤为期待[2]。就此而言,不仅要加强对早期肿瘤的认识,而且要尽可能将那些进展缓慢与有浸润性生物学行为的肿瘤区分开来。

术语“细支气管肺泡癌(BAC)”曾被普遍用以描述一种分化良好、预后良好的腺癌。但BAC这个术语存在缺陷,常常引起病理专家之间,以及临床医生之间对肿瘤本质的认识出现混乱和矛盾。为了澄清这些混乱,新的肺腺癌病理分类进行了修订[3]。在这次分类中,主要推荐:停用术语“细支气管肺泡癌”。并引用了新的概念定义:原位腺癌(AIS)指孤立小腺癌单纯的贴壁样生长,治疗后有%的生存率;微浸润腺癌(MIA)主要为贴壁样生长但浸润成分≤5mm,生存率小于或接近%[3]。尽管这些修订的出发点是好的,但本次修订主要通过选取既往有关BAC的文献进行回顾分析而制定完成,因此未能提供证实新名称也适合于目前的病例的分析。此外,这些新的亚型也未与同样分期的非BAC肺腺癌亚型进行临床指标和统计学分析的比较,这些就导致了人们对新分类临床意义的质疑。当肿瘤被称为“原位”或“微浸润”时,可能会造成临床医生和患者错误的安全感,从而影响最佳治疗的选择。另外一个质疑的是,如果无论“原位”还是“微浸润”的早期肺腺癌患者都有比较满意的生存率、这两个亚型之间的的生存率也无明显区别的话,那么再制定这些新的分类还有无必要。同样在治疗方面,对这两类病灶通常需要完全切除和分期,如果这两种组织亚型在接受同样治疗后的预后没有显著差异,这种组织分类就没有临床意义。遗憾的是,在这次推荐的新分类系统中这些问题没有被充分阐述。

2BAC的历史背景和最新定义

长期以来,BAC这一概念在文献中已被广泛涉及,对这一肿瘤类型的描述,最早可追溯到19世纪末、20世纪初。当时,Malassez[4]和Musser[5]分别提出了BAC是肺肿瘤“上皮癌”和“原发性肺癌”的特征,组织学结构上,这些肿瘤的特征是明显的支气管肺泡生长模式,但不同的是它们向周围组织浸润程度。在这些最初的描述之后,大量的文献也应运而生了类似的特征描述。类似的不同名称,诸如“肺泡细胞癌”“肺腺瘤病”“肺黏液细胞乳头状腺癌”[6-14]。尽管这些肿瘤有不同的名称,有些诊断也难以确定,但它们均表现为孤立的结节、多发的病灶、弥漫性的形式,而且虽然有些病灶被证实为转移性病灶,但并没有显示出对基质成分有持续性的浸润。早期的争论主要集中在细胞的起源,争论肿瘤是起源于肺泡排列的细胞,还是沿气道末梢排列的细胞。年Liebow[15]首次用术语BAC定义了分化良好的腺癌,并统一了这种肿瘤不同生长方式的描述:(1)孤立结节型;(2)播散结节型;(3)弥漫型。值得注意的是,按照Liebow的定义,这些肿瘤可能侵犯淋巴结、胸膜、胸腔外器官,而它的生长特征,是长期处于休眠和缓慢增长,特别是那些孤立结节型的BAC。Liebow最初的定义随后又出现了多种不同的解析,但在最新的WHO文件中,BAC被定义为新生细胞沿着正常的肺泡结构生长,且肿瘤没有浸润基质、胸膜和脉管,尽管没有明确规定,实际上暗示了BAC是AIS的一种类型。近年来,肺腺癌的新分类被提出,是为了提供统一的术语和诊断标准[3]。这种新分类的主要目标是终止BAC术语的使用,取而代之的是新术语:术语“AIS”用于描述一个局限性的腺癌(≤3cm),其新生细胞限于沿正常的肺泡结构生长,没有浸润基质、胸膜和脉管。术语“MIA”用予描述一个孤立性的腺癌(≤3cm),主要为贴壁样生长,最大浸润直径≤5mm。根据作者提出的,如果完全切除AIS有%生存率,MIA有接近%生存率。新概念的推出目的就是想把它们鉴别开。值得注意的是,这个新分类引起了一些质疑。首先,它规定了肿瘤大小标准,MIA规定的是肿瘤必须3cm,浸润的范围不可5mm才符合新的分类。设置这样一个人为的界限,是为了更好的区分肿瘤从癌前病变到浸润性病变的生长过程,这个标准也提示了肿瘤如果超过3cm,即使其他条件符合,也不能诊断为AIS,它将归入其他分类。事实上,为了符合新分类,必须将有基质、淋巴和胸膜的侵犯排除和限制之外,同时,也提示了诊断的来源只能用手术切除标本,而不能用术前活检或脱落细胞。临床上有人提出了批评的观点,认为“原位癌”或“微浸润癌”这两个概念有误导之嫌,会被认为这种肿瘤可能比预期的发展更缓慢。

3病理学特征

BAC在显微镜下常被描述为三种类型:

(1)局限型,这种类型的肿瘤,通常生长于肺的外周,有明显的边界而无包膜,没有坏死和出血的区域。

(2)多结节型,肿瘤像粟粒状侵犯肺实质,每个结节常1cm,分布于一个或多个肺叶内。

(3)弥漫型,它表现的是肺炎发展的过程,散在的团块或结节难以鉴别开,初次常不被考虑为肿瘤,这种类型多与BAC的黏液蛋白型相关。

这些肿瘤无论是孤立的、播散的或是弥漫的,它们的形态学特征都很相似。组织学上讲,肿瘤细胞以低立方形或圆柱状上皮细胞部分或全部代替固有的肺泡壁细胞生长(图1A)。细胞学特征为椭圆形、圆形的细胞核中见明显异型的核仁(图1B)。在非黏液型肿瘤中核聚集并非罕见,黏液型常表现为众多含有黏液的柱状细胞以及肺泡腔中充填着细胞外黏液(图1C)。即使有丝分裂活动不活跃,但少有的核分裂象在一些病例里也是可见的。按照定义,不允许见到肿瘤侵犯任何基质、胸膜、淋巴管和淋巴结。

图1(A)以支气管肺泡为主的生长方式腺癌,可见肿瘤细胞沿肺泡壁生长(HE,×10);(B)高倍视野支气管肺泡癌生长方式,立方形的上皮细胞呈鞋钉状中度异型贴壁生长(HE,×40);(C)支气管肺泡黏液腺癌型,细胞呈圆柱状,中等异形性,富含黏蛋白产物(HE,×20)

4讨论

自从早期高分化腺癌第一次被称做BAC以来,文献上对其本质就展开了热烈讨论[6-15,18-24]。争论的焦点在于,无论是病理还是临床实践上,都没有给出这种肿瘤清楚的定义,而是由于定义不清所导致的主观解释。在发病机理、诊断和预后方面,已经有很多不同的争论观点[6-15,18-24]。问题从一开始就围绕着到底这种肿瘤是一种具有独特临床病理特点的肿瘤,还是BAC仅代表了一种特殊的生长方式。举例来说,在Bennett和Sasser对30例患者进行的研究中,研究结论认为BAC在组织学、形态学和临床基础方面与传统概念的肺癌并没有差别。无独有偶,Rosenblatt等[22]提出了他们的观点,认为胸腔外肿瘤在肺内的转移瘤很难与BAC区别,这就支持BAC是一种生长方式,而不是特殊类型肿瘤。然而,Delarue等[24]则坚持BAC是一种特殊类型肿瘤并给出判定标准:(1)其他部位没有发现原发性腺癌;(2)没有支气管起源的原发肿瘤;(3)肿瘤位于外周位置侵犯了肺泡管;(4)未侵犯间质。有趣的是,他们认为BAC患者可能会出现转移性病灶和恶性胸腔积液。

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