WHO造血与淋巴组织肿瘤分类分型及标准

作者：郭熙哲（福建医院血液科）

　　年，来自美、欧、亚等各大洲的国际血液病学家和肿瘤学家组成的临床医师委员会与病理学家共同讨论，提出了世界卫生组织（WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类法。通过2年的临床试用后，于年及年对新分类进行了修订，做了进一步的解释和认定，形成WHO分类。下面就WHO关于造血与淋巴组织肿瘤分类分型及标准作简单的介绍。

　　WHO将髓系恶性病分为4类：急性髓系白血病（AML），骨髓增生异常综合征（MDS），慢性骨髓增殖性疾病（CMPD），骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病（MD/MPD）。

　　一、急性白血病

　　（一）急性髓细胞白血病分类

　　WHO是根据形态学，免疫表型，遗传学和临床特点来综合分类，WHO与FAB分类的显着不同点：1诊断AML时FAB要求骨髓原始细胞数≥30%，而WHO则为原始细胞数≥20%；2伴有特殊染色体类型AML如t（15；17）；t（8；21）；inV（16）和t（16；16）等。诊断时除单独列出外，BM（骨髓）原始细胞可≤20%；3由MDS（骨髓增生异常综合征）或MPD（骨髓增殖性疾病）转化而来及治疗相关性的AML（treatmentrelatedAML）单独列出；4免疫表型需用单克隆抗体，常用的特异单抗有：造血干/组细胞为CD34、HLA-DR；粒细胞为MPO、CD13、CD15、CD、CD33；单核细胞为CD14等；5增加了AML新的病谱，分类具体如下：

　　1、AML伴有重现细胞遗传学异常

　　此类AML不仅具有明确的形态学特点，而且其细胞遗传学的异常是预后比较好的标志，即CR率高，长期生存率及治愈倾向较大。

　　1.1AML有t（8；21）（q22；q22）[AML-（CBFα/ETO）]

　　其细胞形态学的特点相当于我国AML分类的M2b，本型年轻患者较多，常有粒细胞肉瘤，骨髓原始粒细胞≤20%，免疫表型为粒细胞抗原：CD13+，CP33+，MPO+，CD34+，偶有CD19和CD45呈阳性，占AML发生率的15%。

　　1.2AML伴有骨髓异常嗜酸性粒细胞inV（16），（p13，q22）或t（16；16）（p13；q22），（CBF/MYH11）

　　细胞形态学酷似FAB的M4EO，BM原始粒细胞≤20%，可有Auer小体，BM有核细胞以单核和嗜酸粒细胞为主，中性粒细胞较少，PB（外周血）中嗜酸性粒细胞常不增多，免疫表型以粒系为主，即CD13+，CD33+，MPO+，也有单核系分化抗原即CD14+，CD11b+，CD64+和溶菌酶阳性，占AML的10%~12%。

　　1.3急性早幼粒细胞血病（APL-AML）伴有t（15；17）（q22；q12）及其变异型（PML/RARα及其变异型）

　　临床上常伴有DIC，外周血白细胞数正常或减少，BM异常早幼粒细胞≥20%，细胞形态学同FAB-M3，免疫表型为CD13+，CD33+、CD15弱阳性，CD14-、HLA-DR-，占AML的5%~8%。

　　1.4AML伴有11q23（MLL）异常

　　细胞形态学以FAB的M5、M4及M1，M2多见，免疫表型为CD14+、CD4+、CD13+、CD33+、CD11b+、CD11c+、CD64+、CD36+、及溶菌酶阳性，在AML中占5%-6%。

　　2、AML伴有多系病态造血

　　可为初发，亦可继发于MDS/MPD，常有全血细胞严重减少，至少有两系以上病态造血，且病态造血细胞≥50%，免疫表型为CD13+、CD33+、CD34+，常有CD7、CD56表达，细胞遗传学可似MDS，即-7/7q-，-5/5q-，+8、+9，+11等。

　　3、AML和MDS治疗相关性

　　烷化剂相关性常为治疗后5-6年，先为MDS，后转化为AML，可转化为FAB的M2、M4、M5、M6或M7。免疫表型为CD34+、CD33+、CD13+，细胞遗学异常同MDS。

　　TopoⅡ抑制剂相关性AML：常为治疗后33月左右，多无MDS期，可转化为FAB的M2、M4、M5或M3，偶有ALL，免疫表型同AML，细胞遗传学异常为t（9；11），t（19；11），t（8；16）和inV（16）等。

　　4、AML不另行分类

　　FAB的M0、M1、M2、M4、M5、M6、M7，不另做解释。

　　5、WHO新增AML病谱

　　5.1急性嗜碱粒细胞白血病（ABL）

　　占AML不足1%，临床上可有高组胺血症，如面色潮红，心动过速，荨麻疹，哮喘，胃酸过多等。PB和BM有大量嗜碱性颗粒，组化染色为甲苯胺染色阳性，酸性磷酸酶呈弥漫阳性，PAS呈块状阳性，POX－、SBB－、NSE－、免疫表型CD13+、CD33+、CD34+，HLA_PR－，无恒定细胞遗传学异常，预后较差。

　　5.2急性全髓增生症伴骨髓纤维化（APMF）

　　临床表现为全血细胞减少，可有轻度脾大，病情进展快，BM常干抽，BM象有两系以上病态造血，组织活检示网硬蛋白明显增多。免疫表型CD13+、CD33+、CD+、MPO、CD41+、CD61+、血型蛋白A+，细胞遗传学无特征性异常，预后差。

　　5.3髓系肉瘤（MS）

　　为孤立性髓外髓细胞肿瘤，可生长于骨骼，皮肤及淋巴结。可分为粒细胞肉瘤和单核细胞肉瘤。免疫表型可为粒系或单核系，细胞遗传学异常有t（8；21），inV（16），t（16；16）等。

　　6、系列不明的急性白血病（ALAL）

　　包括急性未分化细胞白血病（ANL），双系列急性白血病和双表型急性白血病，占AL不足4%，主要诊断手段依靠流式细胞仪（CFM）做免疫表型检测。

　　6.1急性未分化细胞白血病

　　细胞形态缺乏分化特点，免疫表型亦无特异性系列抗原表达，仅造血干/祖细胞抗原表达，如CD34+、HLA-DR+、TDT+，CD+38，CD2+。

　　6.2急性双系列白血病

　　又称双克隆性白血病，是指原始细胞既有髓系又有原幼淋两群细胞。

　　6.3急性双表型白血病

　　指原始细胞同时表达髓系和淋系特异性抗原，可分为（1）T-髓系混合，（2）B-髓系混合，（3）T-B淋巴系混合。急性双系列和双表型白血病可俗称为急性混合细胞型白血病。

　　（二）WHO的急性淋巴细胞白血病分类

　　WHO关于ALL分类的基本原则与AML相同，原幼淋≥20%，不再使用L1，L2，L3这些名词。

　　1、前体B细胞急性淋巴细胞白血病

　　1.1早期前体B-ALL的免疫表型为：CD+19，cCD22+、cCD+79a，TDT+。

　　1.2中期普通型B-ALL：CD10+

　　1.3成熟型B-All：表达胞浆μ链，细胞表面Ig常阳性。

　　B-ALL占ALL的80-85%，细胞遗传学预后较好的有超二倍体（51-56条）和t（12；21），预后不良有t（9，22），t（4，11）。

　　2、前体T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）

　　免疫表型最早期表达cCD3+、CD2+、CD7+，中期或向防熟分化者CD5+，CD1a+，最后表达膜抗原sCD3+。此型占ALL的15%。细胞遗传学主要涉及T细胞受体（TCR）重排。

　　3、Burkitt细胞白血病

　　多发于非洲，可散发于世界各地，以儿童和青年多发，约30%与EBV感染有关，细胞形态学类似于FAB的L3，免疫表型多表达全B细胞抗原，细胞遗传学均累及8q24的C－MYC基因的异位，虽然BL有高度侵袭性，但对化疗敏感，预后比较好。

　　二、骨髓增生异常综合征（MDS）分类

　　WHO对MDS分类降低骨髓原始细胞由FAB的＜30%至20%；完善了低危类型RA和RARS的定义；新增了难治性血细胞减少伴有多系增生异常（RCMD）亚型，RA和RARS被定义为形态学上发育异常仅限于红系，若RCMD患者环状铁粒幼细胞≥15%，则诊断为RCMD－RS；把5q－综合征确认为一个独特的病种。

WHO（）MDS分类及其标准

　　三、骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病（MD/MPD）分型

　　MD/MPD包括初诊时骨髓即有骨髓增生异常特点，又有骨髓增殖异常特征，而将其归入MDS或MPD都比较困难的髓系肿瘤，其包括以下三种疾病。

　　（一）慢性粒单细胞白血病（CMML）的诊断标准（WHO）

　　1、诊断CMML的标准

　　（1）持续性外周血单核细胞增多（＞1×/L）

　　（2）无Ph染色体或BCR/ABL融合基因

　　（3）外周血或骨髓中原始细胞＜20%

　　（4）骨髓中一系或一系以上细胞病态造血（增生异常），如果无病态造血或轻微增生异常，但符合以下条件

　　仍可诊断：骨髓细胞有获得性细胞遗传学克隆性异常，或单核细胞增多持续3个月以上并能排除其他原因引起的单核细胞增多。

　　2、CMML-Ⅰ、Ⅱ和嗜酸性粒细胞增多型的标准

　　（1）CMML-Ⅰ型：外周血原始细胞＜5%，骨髓原始细胞＜10%。

　　（2）CMML-Ⅱ型：外周血原始细胞5~19%，骨髓原始细胞10-19%。

　　（3）CMML伴嗜酸性粒细胞增多型：符合CMML-Ⅰ型或Ⅱ型标准，外周血嗜酸性粒细胞≥1.5×/L者。

　　原始细胞包括原始粒细胞，原始单核细胞和幼单核细胞。

　　（二）不典型慢性粒细胞白血病（aCML）

　　没有CML的标志物-Ph染色体和BCR-ABL，却有粒系的病态造血，且往往多系增生异常。其特点有：发病年龄明显增大，男性多于女性；贫血及血小板减少多见，且常为难治性；脾脏轻至中度肿大；白细胞增高相对较少，减少也不少见；外周血嗜碱粒细胞、早、中幼粒细胞明显低于CML，单核细胞增多；NAP积分不定；骨髓幼红细胞比例可增多，嗜碱粒细胞可见，中性粒细胞异常，易见病态粒细胞，早期和中期阶段粒细胞比例常增高，易转化为AL，约1/3有染色体异常。

　　（三）幼年型慢性粒单细胞白血病（JMML）

　　是克隆性造血异常，特征为显着脾肿大，中性粒系细胞和单核系细胞增殖，红系生成障碍，血小板量质异常，无Ph染色体和BCR-ABL融合基因，见于婴幼儿，偶见青少年。其最低实验室标准（3个条件全满足）；Ph—或BCR/ABL—；外周血单核细胞计数＞1×/L；骨髓原始细胞＜20%。明确诊断的标准；HbF随年龄增加（2/3患者HbF＞10%，HbA2或低）；外周血见髓系幼稚细胞；白细胞＞10×/L；克隆性异常（包括单体7）；体外培养髓系细胞对GM-CSF高度敏感。

　　四、慢性骨髓增殖性疾病（CMPD）

　　WHO将CMPD分为如下类型：

　　慢性粒细胞白血病[Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性，CML，CGL]

　　慢性中性粒细胞白血病（CNL）

　　慢性嗜酸粒细胞白血病（CEL）/高嗜酸粒细胞综合征（HES）

　　真性红细胞增多症（PV）

　　慢性特发性骨髓纤维化（CIMF）

　　特发性血小板增多症（ET）

　　慢性骨髓增殖性疾病不能分类（CMPD-u）

　　（一）慢性中性粒细胞白血病（CNL）

　　1、外周血成熟中性粒细胞显着增多（＞14×/L~50×/L）胞浆中常可见类中毒性颗粒和Dǒhle小体；

　　2、肝、脾肿大常见；

　　3、NAP积分增高；

　　4、Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性；

　　5、骨髓增生异常活跃，以成熟中性粒细胞增生为主（＞70%），巨核细胞数量与形态正常。

　　（二）慢性嗜酸粒细胞白血病（CEL）/高嗜酸粒细胞综合征（HES）

　　1、肝、脾和淋巴结肿大；

　　2、外周血白细胞明显增多（50~）×/L，嗜酸粒细胞≥1.5×/L，并可见幼稚嗜酸粒细胞；

　　3、NAP积分降低；

　　4、多数Ph染色体阴性；

　　5、骨髓原始细胞5%~20%，嗜酸粒细胞增多达30~80%，可见幼稚型嗜酸粒细胞。

　　（三）慢性骨髓增殖性疾病不能分类（CMPD-u）

　　1、可有肝、脾肿大；

　　2、外周血3系血细胞可不等程度的增多，但未达到诊断PV（HGB男性＞g/L，女性＞g/L），ET（血小板持续＞×/L）的标准，可有幼稚细胞，单核细胞＜1×/L，可有不等程度贫血；

　　3、骨髓象示全髓性增生，原始细胞＜10%，无MDS病态造血现象，BM活检有或无骨髓纤维化（除外CIMF），无MDS原始细胞异常定位（ALIP）；

　　4、无Ph染色体和BCR-ABL融合基因，除外CML；

　　5、排除感染、毒素、药物、细胞因子，生长因子和肿瘤（含骨髓转移癌）引起的反应性骨髓增殖性变化。

　　五、淋巴组织肿瘤WHO新分类（）

　　年，欧洲血液病理协会（EAHP）和美国血液病理协会（SH）的赞助下，首次建立了WHO造血系统肿瘤的分类（WHO分类）。这个分类建议于年被提交到USCAP会议，（由EAHP和SH成员参加的开放式会议）进行讨论，还约请临床指导委员会参与，于年公开发表WHO分类的淋巴瘤部分。

　　（一）淋巴组织肿瘤WHO分类（）

　　WHO新分类（）（表21-16）是目前世界上唯一合理的分类，但与任何分类一样，它也有某些不足，如少数亚型意义不甚明确；少数亚型重复性较差。可以深信，随着分子生物学进展，各亚型临床资料补充完善，WHO新分类（）将会给血液/肿瘤学家提供更为科学、更为精确、更为合理，更与临床密切相关的NHL分类。

淋巴组织肿瘤WHO分类（）

　　（二）WHO遵循以下分类原则

　　1、形态学和免疫表型特点确定主要的分化细胞类型（predominantdifferentiatedcelltype）

　　2、特殊病因学特点（specialetiologicalfeatures）

　　3、主要的原发性细胞遗传学异常（mainprimarycytogeneticabnormalities）

　　4、特殊临床特点（specialclinicalfeatures）

　　WHO分类不再列出临床分组，即不再分出：低度、中度和高度恶性；或不再分出：惰性、中度侵袭性、侵袭性和高度侵袭性。

　　WHO不采用恶性淋巴瘤简化分类，但在常见类型下用黑线划出。

　　（三）结外淋巴瘤的分类

　　由于免疫反应、临床生物行为的不同，结内与结外淋巴瘤临床特点各不相同。结外淋巴瘤可发生于一个结外位点（或多于一处，但在同一器官内）伴或不伴局疗淋巴结浸润，但病变范围外的淋巴结及其他部位如肝、脾并不浸润。结外淋巴瘤的分类如下。

结外淋巴瘤的分类

原发性皮肤淋巴瘤