乳腺癌前哨淋巴结的临床研究进展

曹欣华，张亚男，胡浩霖，瞿欢

东南大学医学院 　　　

医院

　　随着影像技术的发展，越来越多的早期乳腺癌被发现，前哨淋巴结活组织检查（SLNB）已迅速取代腋窝淋巴结清扫（ALND），成为早期乳腺癌腋窝处理的标准方式。笔者复习了国内外相关文献，对前哨淋巴结的概念及意义、SLNB的适应证与禁忌证、前哨淋巴结的定位方法、SLNB的假阳性与假阴性、内乳淋巴结活组织检查等方面进行讨论。SLNB能够提供准确的腋窝分级，同时显著减少手术并发症。SLNB的适应证在不断扩大，越来越多的相对禁忌证转变为适应证。目前，SLNB没有统一的标准，不同操作方式的检出率和假阴性率变化也很大。SLNB已在临床上大规模开展，可能已经超越了循证医学提供的证据，乳腺科医师必须在指南的指导下加强操作的规范和病例的选择。

通信作者：张亚男（zhangyanan79

. 　　乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，外科手术始终是乳腺癌的主要治疗手段。乳房肿瘤的手术包括乳房原发肿瘤及腋窝的处理。乳房原发肿瘤的处理主要经历了19世纪末Halsted乳腺癌根治术，20世纪50年代扩大根治术，60年代改良根治术及80年代的保留乳房手术几个阶段。

　　乳腺癌的主要转移途径为淋巴结转移。既往乳腺癌手术腋窝的处理始终以腋窝淋巴结清扫（ALND）为主。ALND提供了准确的腋窝淋巴结分期，并且清除了潜在的转移淋巴结，达到了较好的区域控制，但与前哨淋巴结活组织检查（SLNB）相比，其术后并发症较多，较常见的有术后患侧上肢淋巴水肿、活动障碍、感觉异常、臂丛神经损伤、伤口感染等。随着影像学检查技术的不断发展，越来越多的早期乳腺癌被发现（cT1～2N0M0），在这部分患者中，仅少部分有患侧腋窝淋巴结转移，即对腋窝淋巴结无转移的人群来说，ALND并未带来任何益处。基于这种理论，SLNB逐渐开始常规应用于临床。

　　1　前哨淋巴结的概念

　　前哨淋巴结，年由Cabanas在阴茎癌治疗中提出，后于年被Krag等引入乳腺癌的治疗中，并进行了进一步的研究。前哨淋巴结指的是引流原发肿瘤的第一站淋巴结，也是最先接受肿瘤转移的淋巴结，理论上，若前哨淋巴结无肿瘤转移，其他淋巴结发生转移的概率非常小。乳腺癌的前哨淋巴结通常位于腋窝，少数情况下亦可位于腋窝外。

　　年，ASCO指南推荐临床使用SLNB。年，圣加仑国际乳腺癌共识会议上，90%的专家认同SLNB成为除T4期外腋窝淋巴结阴性患者腋窝处理的金标准。目前，已有循证医学Ⅰ级证据支持SLNB为腋窝准确分级的微创技术。

　　2　SLNB的适应证与禁忌证

　　年，ASCO更新了关于早期乳腺癌患者应用SLNB的指南。基于随机对照研究，该指南提出3条建议：无前哨淋巴结转移的患者不必接受ALND；大多数有1～2枚前哨淋巴结转移，且计划接受保留乳房手术及术后全乳放射治疗者无需行ALND；有前哨淋巴结转移并行全乳切除术者应接受ALND。基于队列研究，该指南推荐：可手术的多中心的乳腺癌患者、拟行乳房切除术的DCIS患者、之前接受过乳腺和（或）腋窝手术的患者、接受过术前化疗或新辅助治疗的患者可以行SLNB；对肿块较大或局部晚期浸润性乳腺癌（T3/T4）、炎性乳腺癌、拟接受保留乳房治疗的DCIS及妊娠期女性，不适于行SLNB。

　　《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》提出SLNB唯一的禁忌证为腋窝淋巴结细针穿刺证实为淋巴结转移的患者。

　　2.1　前哨淋巴结阴性患者

　　NSABPB-32研究证实了SLNB组与ALND组有相近的腋窝淋巴结阳性率，SLNB可以提供准确的腋窝淋巴结分期。年，NSABPB-32研究结果公布，该研究纳入了例临床淋巴结阴性的乳腺癌患者，随机分为SLNB组和ALND组，经过平均8年的随访后，2组OS分别为90.3%和91.8%，DFS分别为81.5%和82.4%，差异无统计学意义。基于此循证医学证据，指南建议前哨淋巴结阴性患者不必接受ALND。

　　2.2　前哨淋巴结阳性患者

　　针对前哨淋巴结阳性的情况，美国癌症联合会乳腺癌分期明确规定了淋巴结阳性转移灶的类型：pN1代表宏转移，淋巴结内存在1个以上＞2.0mm的肿瘤病灶；pN1mi代表微转移，肿瘤病灶最大径＞0.2mm，但≤2.0mm，或单张组织切片不连续或接近连续的细胞簇＞个细胞；pN0（i+）代表孤立肿瘤细胞，单个细胞或最大径≤0.2mm的小细胞簇，单张组织切片不连续或接近连续的细胞簇≤个细胞；pN0（i-）代表无转移。

　　美国外科医师学会肿瘤学组的Z研究颠覆性地改变了学者们对于SLNB阳性的看法。该临床研究纳入了早期乳腺癌患者（cT1～2N0M0）例，这些患者行SLNB后经HE染色检出1～2枚阳性前哨淋巴结且行保留乳房手术。随后患者被随机分入ALND＋SLNB组或SLNB组，全部患者接受全乳放射治疗，但不接受腋窝及锁骨上区域的放射治疗。研究者根据患者情况决定其是否接受全身辅助治疗。中位随访6.3年，2组的OS、DFS、无区域复发生存期差异均无统计学意义。该研究证明了临床早期乳腺癌患者若接受保留乳房手术且术后接受系统性治疗，当术中发现1～2枚阳性前哨淋巴结时，可用SLNB代替ALND。Yi等回顾性地收集了例患者的临床资料（cT1～2N0M0；1～2枚阳性前哨淋巴结），在例行保留乳房手术的患者中，ALND组与SLNB组的5年DFS、OS差异无统计学意义。Chung等纳入了例高危乳腺癌患者（三阴性、年龄＜50岁），经过中位随访5.5年，行ALND与未行ALND的患者OS差异无统计学意义。

　　值得注意的是，Z研究的适用对象为保留乳房患者，而《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》建议，有前哨淋巴结转移患者拟行乳房全切术时，建议行ALND。圣加仑专家共识则提出：患者拟行全乳切除及后续无放射治疗计划时，需行ALND。对于患者拟行全乳切除及后续有放射治疗计划的情况，专家组尚未取得共识。Miller等研究了例行乳房切除术的乳腺癌患者，在后续的研究中，可以考虑将Z研究扩大到行全乳切除的患者，以SLNB＋放射治疗替代ALND以减少患者的术后并发症，但必须有大规模的临床研究证实其可行性与安全性。AMAROS研究纳入了例临床早期、临床淋巴结阴性但SLN阳性的乳腺癌，分别行ALND和腋窝放射治疗后随访5年，腋窝复发率2组差异无统计学意义。基于此研究，笔者认为对于早期乳腺癌患者，SLNB阳性时可以用腋窝放射治疗替代ALND。然而，此研究中，2组乳房全切患者所占比例均小于20%，目前仍没有充足的循证医学证据可以证实患者拟行全乳切除及后续有计划放射治疗时，可以免除ALND。

　　IBCSG23-01研究研究了前哨淋巴结微转移是否行ALND对患者生存期的影响。该研究纳入了例SLNB提示微转移的患者，随机分成ALND组与非ALND组。中位随访5年，2组DFS分别为87.8%和84.4%，差异无统计学意义。该研究证明了SLN为微转移或孤立肿瘤细胞的患者无需进行腋窝区域的治疗。

　　有学者试图研究前哨淋巴结阳性患者的临床病理特征与腋窝非前哨淋巴结转移的关系，Kwon等纳入了例浸润性乳腺癌患者，这些患者SNLB至少有1枚前哨淋巴结阳性，后续接受了ALND。多因素分析显示前哨淋巴结转移＞2.0mm、2枚及以上前哨淋巴结阳性、淋巴结外转移是非前哨淋巴结转移的独立危险因素。目前已有多个数学模型用于预测前哨淋巴结阳性患者的非前哨淋巴结情况，具体有纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）列线图、梅奥（Mayo）列线图、帕尔（Pal）列线图、Kohrt等的列线图等，但这些模型在应用于临床前，仍需大样本人群的研究来证实其可行性。

　　2.3　可手术的多中心乳腺癌患者

　　Spillane等回顾了26篇文章，研究了例多病灶和/或多中心肿瘤患者SLNB检出的情况，前哨淋巴结的检出率与假阴性率与单病灶肿瘤类似。Moody等回顾了16篇文章，研究了例多病灶和多中心肿瘤患者SLNB检出的情况，SLNB的准确率为96%，假阴性率为7.7%，提示对于这部分患者，SLNB是可行的。

　　2.4　DCIS患者

　　DCIS是指肿瘤细胞没有突破导管上皮的乳腺癌。目前认为DCIS是浸润性乳腺癌的前驱病变，部分患者会进展为浸润性乳腺癌。通过穿刺活组织检查证实为DCIS的患者，在随后的手术切除中可能检测到浸润癌成分。Walters等分析了例穿刺活组织检查证实为DCIS的患者，其中32例术中诊断为浸润性癌。Zetterlund等的研究纳入了例手术切除证实为DCIS的患者，行SLNB后有5例前哨淋巴结阳性。目前的共识是DCIS拟行全乳切除或1期再造时，可行SLNB；DCIS拟行保留乳房手术时，不必行SLNB。

　　2.5　之前接受过乳腺和（或）腋窝手术的患者

　　Rodriguez等纳入了70例既往行过乳房整形手术的患者，前哨淋巴结检出率为%。Intra等的研究纳入了例既往接受保留乳房治疗且同侧前哨淋巴结阴性，同侧乳腺肿瘤复发的患者，前哨淋巴结检出率为92.5%。因此，对于这部分患者，可以行SLNB。

　　2.6　新辅助化疗后患者

　　新辅助化疗是局部晚期乳腺癌辅助治疗的重要组成部分，使初始不可手术的患者肿瘤变小，临床分期降期，进而达到可手术治疗的目的。新辅助化疗能使一部分淋巴结阳性的患者淋巴结转阴。化疗会破坏淋巴网的结构，改变引流途径，改变前哨淋巴结的定位，也可能导致化疗前阳性的前哨淋巴结中的转移灶消失，造成后续SLNB假阴性率增高。ACOSOGZ研究纳入了例行新辅助化疗的乳腺癌患者（T0～4N1～2M0），SLNB的检出率为92.9%，假阴性率为12.6%。中国抗癌协会推荐在新辅助化疗前对淋巴结阴性的患者行SLNB，而在新辅助化疗后行SLNB可能会降低腋窝淋巴结清扫率。

　　2.7　妊娠期女性

　　Gropper等回顾性地纳入了81例妊娠期乳腺癌患者，其中25例行SLNB，前哨淋巴结检出率为%，由于放射性核素法使用的剂量极小，作者认为核素法对于妊娠期女性SLNB是安全的。相反，由于部分患者对异硫蓝会产生过敏反应，且亚甲蓝、异硫蓝对于妊娠期女性均属C类药物，故不推荐孕妇使用蓝染料作为示踪剂。

　　3　前哨淋巴结的定位

　　3.1　示踪剂的种类及选择

　　前哨淋巴结示踪方法多样，准确、方便、高效地检出前哨淋巴结是关键。乳腺癌前哨淋巴结的示踪法主要有染料法、放射性核素法、荧光法及多种方法联合使用。

　　染料法使用的染料通常有亚甲蓝、专利蓝、异硫蓝、纳米炭等，染料法廉价、安全、方便，无需额外设备，在临床上被广泛应用。由于专利蓝、异硫蓝均未得到国家食品药品监督管理总局批准，国内临床实践中主要应用亚甲蓝。术前30min注射，按摩乳房数分钟使其进入淋巴回流。前哨淋巴结的定位通常采用九分法，手术中常于胸大肌后缘腋窝下约3横指处取一小切口，逐层剥离，寻找最近的蓝染淋巴结。Tummers等运用亚甲蓝进行示踪的检出率达到83%。纳米炭混悬液是新兴的第三代染料示踪剂，具有高度的淋巴系统倾向性。汪令成等将纳米炭混悬液和亚甲蓝对比，2组检出率分别为95.3%和87.5%。陈智等分别使用纳米炭混悬液和亚甲蓝作为示踪剂，2组检出率分别为99.3%和93.9%。张永松等报道使用两者的检出率分别为%和97.5%。

　　放射性核素法的示踪剂主要为99Tcm，术前1d至数小时内注射，术前淋巴显像可确定前哨淋巴结的位置，术中γ计数探测仪显示某一热点计数值高于其他热点十倍以上，该热点即为前哨淋巴结位置。该方法需要特殊设备，操作复杂，费用较高。Wallace等分析了例乳腺癌患者，使用放射性核素对前哨淋巴结的检出率为98.6%。

　　荧光探测法是近年来新兴的技术，不同于染料法的是荧光法需要借助红外线显像设备，而非在人眼直视下观察。吲哚菁绿是常用的荧光示踪剂。Verbeek等研究95例乳腺癌患者，使用吲哚菁绿作为示踪剂的检出率高达99%。Sugie等纳入99例乳腺癌患者，对比吲哚菁绿荧光法与蓝染法检测前哨淋巴结的效率，检出率分别为99%和78%，差异具有统计学意义，吲哚菁绿荧光法较蓝染法检出前哨淋巴结的效率更高。

　　一般认为，两种方法结合可提高前哨淋巴结检出的准确性。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》推荐联合使用蓝染料和核素示踪剂，可以使SLNB的成功率提高，假阴性率降低。

　　3.2　示踪剂的注射方法

　　传统的解剖学认为，乳腺不同部位的淋巴引流途径不同。功能解剖学的发展证明了前哨淋巴结是整个乳房的前哨淋巴结，其位置是固定的，与肿瘤部位、示踪剂注射位置无关。通常注射部位有肿瘤表面皮下及皮内、乳晕区皮下及皮内和肿瘤周围腺体内，注射于不同部位均有相似的前哨淋巴结检出率与假阴性率。Caruso等分析了例SLNB，瘤周注射和乳晕区皮下注射示踪剂的检出率分别为90.85%和93.39%，差异具有统计学意义。

　　4　前哨淋巴结的假阴性及假阳性

　　假阴性指的是前哨淋巴结阴性而腋窝淋巴结阳性。前哨淋巴结的假阴医院开展的重要原因。前哨淋巴结假阴性主要与以下几个因素有关：（1）临床医师的操作水平，SLNB存在学习曲线，医疗机构在开展SLNB前，应至少完成40例SLNB。（2）前哨淋巴结的跳跃式转移，通常情况下乳腺癌的淋巴引流遵循腋上组、腋中组、腋下组，但极少数情况下，某些患者癌细胞直接转移至腋下组，进而导致检出的失败。（3）病理科医师的诊断水平，目前术中诊断的方法主要为冰冻切片和细胞印片，但这两种检测方法的不足在于对微转移的识别不高，运用快速免疫组织化学和超快速RT-PCR技术可以提高检测的灵敏度。

　　前哨淋巴结的假阳性相关研究较少，通常认为淋巴结中的部分成纤维网状细胞、浆细胞及基质细胞可对角蛋白呈现阳性反应，而被误判为假阳性。另外，良性或恶性乳腺上皮细胞可因机械性因素移位进入腋窝下淋巴结内。这种现象可发生于既往穿刺检查术后，也可以发生于乳房按摩后进行SLNB时。通常认为上皮移位即存在转移，这是造成假阳性的重要原因。

　　5　内乳淋巴结

　　传统解剖学认为，内乳前哨淋巴结也是乳腺引流的第一站淋巴结，内乳SLNB可为乳腺癌的分期和治疗提供依据。Caudle等纳入了71例行腋窝和内乳SLNB的乳腺癌患者，其中11例内乳淋巴结阳性，且这11例中，仅4例存在前哨淋巴结阳性。作者认为，内乳淋巴结活组织检查结果会影响乳腺癌辅助治疗的选择。大规模的MA.20、EORTC及French研究证实了对乳腺癌患者内乳淋巴结区进行放射治疗可以提高患者的OS和DFS。内乳淋巴结转移的确定对乳腺癌综合治疗的选择有一定的作用。

　　6　前哨淋巴结的现状及前景

　　尽管目前SLNB仍存在着一些问题，但随着对前哨淋巴结认识的不断加深和SLNB技术的不断成熟，SLNB的运用范围将会越来越广。针对前哨淋巴结有限转移的研究中，前哨淋巴结阳性的患者若行乳房切除术能否保留腋窝，前哨淋巴结微转移的临床意义等都是进一步研究的热点。示踪剂研究的不断进展能够提高术中前哨淋巴结的检出率。提高前哨淋巴结的检出率和降低假阴性率是临床医师和病理科医师共同







































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