NEJM震惊人体内居然生长来自蠕虫

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编辑：DDL-特约编辑

1肿瘤一般认为并不是一个感染性疾病。不过，你听说过一种原生动物——绦虫的肿瘤细胞可以传染给免疫缺陷患者（HIV感染者）的稀罕事吗？这期的新英格兰医学杂志就报道了这样一个案例，且听小编给您分解。微小壳膜绦虫（H.Nana），是最常见的寄生于人类的绦虫，在某些高发地带，儿童中携带率可高达25%，这种绦虫的整个生命周期都可以在人肠道内完成，不需要中间宿主。微小壳膜绦虫（H.Nana）最近，医生在一例美国HIV病毒感染者的淋巴结和肺活检内，发现了单一表型的、未分化的细胞团。这种细胞的分裂增殖特征有恶性肿瘤特点，但是细胞团的大小则提示可能并非是人类来源的，研究者进一步对这个肿瘤进行深度比对测序，发现这些细胞里有绦虫结构的基因变异，这些突变和肿瘤的突变类似。这提示我们，基因改变的绦虫细胞（不是绦虫本身）可以在免疫抑制的患者体内复制、产生并累积绦虫干细胞，最终转化为恶性细胞，侵袭受感染的人类。病情回顾年1月时，41岁的美国哥伦比亚男性患者Medellin出现疲乏、发热、咳嗽及体重减轻几个月的症状，他曾经在年时被诊断为HIV感染，并没有持续治疗，最近一次CD4细胞计数为28/ml，病毒载量为70,拷贝/ml。检测中，在他的粪便中发现了绦虫卵。CT检查提示，肺部有大小不等的结节（0.4cm至4cm），在肝脏和肾上腺也有结节，颈部、纵膈、腹部淋巴结肿大。于是，患者接受了颈部淋巴结活检和肺部穿刺活检。患者接受了3次剂量的阿苯达唑治疗绦虫，并且接受了进一步的抗逆转录病毒的治疗。3个月后，患者疾病进展，颈部淋巴结再次行活检。淋巴结为建议的结节状肿块，镜下表现：胞质很少、胞核明显的细胞，巢状细胞团，有合胞体现象。单个细胞的直径5-6um（比红细胞略小），细胞核2-3um。也见到血管淋巴管瘤侵犯、坏死的现象。肺部活检病理表现与淋巴结活检类似。电镜下看到，胞质核糖体含量高，鲜有线粒体。免疫组化染色：人细胞角蛋白（cytokeratin）和波形蛋白（vimentin）染色阴性，而这二者常在肿瘤细胞中阳性。（见下图）诊断的难题这些增殖细胞显然具有恶性肿瘤的特征——侵袭周围组织、紧密排列、生长模式紊乱，细胞类型单一，并且具有干细胞的特征（高核质比）。但是细胞大小却又远小于人类的细胞，又提示我们似乎是一种不熟悉的、单一细胞的真核生物的感染。医生们诊断时一开始也没有考虑到为绦虫细胞肿瘤状生长，因为这些细胞团完全没有绦虫的任何提示性结构，迄今也没有任何关于原生动物细胞在人体内发展成为肿瘤的报道。患者肺部、肝脏、肾上腺的肿瘤没有改变，但是淋巴结的细胞4个月的时间内长大到了5cm。患者的在这4个月期间病情恶化，在接受了抗HIV感染治疗和两性霉素B治疗组织胞浆菌病后，出现肾衰竭而去世。进一步的发现让人惊讶研究人员对患者肿瘤进行基因测序、免疫组织学检测，以及原位杂交检测。研究者们首先想到，是不是HIV感染者常见的卡式肺囊虫(panfungal)和黏菌(Myxogastria)，于是对组织进行了上面两种物种的PCR检测，可惜并不是，但是他们却意外的发现序列与微小壳膜绦虫的有99%相似度，于是又通过绦虫特异性的PCR进一步确认了肿瘤中存在绦虫成分。这个结果让人吃惊，因为肿瘤的结构和绦虫一点也不像，于是他们进行了免疫组化染色和原位杂交，分别也同样证明了是绦虫抗原和核酸标志。以前，肿瘤细胞的“传染”只见于动物之间，比如为人所熟知的是澳大利亚袋獾、叙利亚仓鼠的网状细胞肉瘤和软壳蛤的白血病；当然，我们也见过单细胞生物在脊椎动物体内复制，但是，多细胞生物（还是一种和人类远亲都搭不上边的寄生虫）能传播肿瘤给人类还是为所未闻。所以，科学家们面对这个病例，认真探索起来了。他们做了种属基因的比对，将这个病人的肿瘤组织序列和微小壳膜绦虫的CO1基因进行比对、患者序列与绦虫有相似处，并且在一个非常保守的序列区发现了罕见的3个单核酸的插入。好吧，现在唯一能验明正身的方式就是对这块组织进行深度基因测序了。在去除掉人类序列的背景干扰后，剩下的核酸序列能够覆盖到53%的绦虫基因组，平均每个碱基被覆盖了2.4次（小编已经在风中凌乱…）。拿那些覆盖度高的序列和对照序列比较，微小壳膜绦虫同源的一个名为LAMP2的基因表达量最高。进一步的测序分析也发现，这些绦虫基因存在很多重排、扩增、插入等变异。对6个插入位点分析发现，有5个是与绦虫编码蛋白同源的序列。这些肿瘤细胞到底来自于哪里？与哺乳动物的干细胞不同，扁形虫中的多能干细胞（也称为neoblast）是唯一具有复制、分化能力的细胞。最近也在绦虫中发现了干细胞。而这个患者中分裂活跃、核糖体丰富的大核小细胞与绦虫干细胞十分类似。因此作者提出，有可能是在免疫缺陷的宿主（这个患艾滋病的病人）体内，对于绦虫来说有相对“宽松”的免疫监视环境，引起绦虫干细胞增殖、并累计体细胞突变，最终导致了这些细胞的恶性转化。因此，患者体内的肿瘤或许来源于绦虫干细胞。

参考文献

AtisMuehlenbachs,etal.MalignantTransformationofHymenolepisnanainaHumanHost.TheNewEnglandJournalofMedicine.Nov.

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