病例点评如何看待RAS野生型右半结肠癌

作者：林振宇于丹丹黄方熊俊李欣陶凯雄张涛

单位：华中医院肿瘤中心

张涛教授，主任医师，博士生导师。华中医院肿瘤中心腹部肿瘤科主任。

病例概况

该病例患者为右半结肠癌复发并肝转移，初诊为不可手术切除。后经“西妥昔单抗+FOLFIRI”方案转化治疗后，成功获得手术及射频消融治疗机会，现PFS已超过2年。该病例肯定了西妥昔单抗在晚期RAS野生型右半结肠癌患者转化治疗中的疗效。

邢宝才教授，主任医师，博士研究生导师；医院肝胆胰外一科主任。

点评概况

对于野生型的右半结肠癌肝转移，如果治疗目标是从不可切除转化为可切除，西妥昔联合化疗还是有较好的缩瘤效果。

徐建明教授，解放军第三〇七医院消化肿瘤科主任，主任医师，博士生导师。

点评概况

对右半结肠癌患者而言，如以肿瘤缩小为治疗目标，“西妥昔单抗+FOLFIRI”方案是可行的。

病例及点评详情请如下。

病例

简要病史

患者，男，46岁。.10.8因“大便不成形半年，结肠镜发现升结肠肿物一周”于我院确诊为右半结肠癌，CEA正常，于.10.13行右半结肠癌根治术，术中探查肝脏左叶肝圆韧带附近见1枚1.0cm*1.5cm结节，并行手术切除。

术后病理：中分化腺癌，侵及肠壁全层，肠系膜淋巴结1/17枚见癌转移，肝脏转移结节见癌转移，神经及脉管切片上未见明确浸润，结肠断端，回肠断端及阑尾未见癌累及。免疫组化：MLH1(+)，MSH2(+)，MSH6(+)，PMS2(+)；KRAS、NRAS、BRAF基因检测：野生型。

此患者诊断为右半结肠腺癌（pT3N1aM1a）。术后于.11-.3行XELOX方案化疗6周期后定期复查。于.1.22复查CEA升至ng/ml，肝脏MRI示肝右叶后段至尾叶肿块（大小4.9*5.9*5.4cm3），肝右前叶近膈面0.9cm结节影，增强扫描边缘明显强化，考虑PD。

治疗过程

由于病灶邻近门脉及肝静脉无法行手术切除，于年2月始行“西妥昔单抗+FOLFIRI”方案化疗8周期，复查肝脏病灶疗效评价为PR，CEA降至ng/ml。遂于.6.16行“肝脏肿瘤病灶手术+射频消融术”，术中B超探查病灶共6枚，手术切除肝脏表面见灰白色转移灶3枚，射频消融三处：肝S4、S8及S2转移灶。

术后CEA降至正常，病理示：绒毛管状腺癌，考虑结肠来源。术后于.7.7始续行“西妥西单抗+FOLFIRI”方案4周期。并于.9.14起行肝脏转移灶辅助放疗Dt45Gy/15F，后复查至今未见明显肿瘤进展征象。

重要检查结果：

图示8周期化疗后，肝脏病灶缩小43%，疗效评价为PR

图示术中消融病灶，其中中间病灶后续补充辅助放疗

图示.3.2复查未见明显异常

分析讨论

该患者肝脏复发初诊为不可手术切除，经转化治疗后成功获得手术及射频消融治疗机会。尽管该患者病变位于右半结肠，但与此前报道不同的是，西妥昔单抗联合化疗仍然取得了良好的治疗效果。由此提示，西妥昔单抗在亚裔晚期RAS野生型右半结肠癌患者中的疗效并不差，尤其在以转化治疗为目的时。另外，该病例中靠近门脉病灶射频消融后有可能残留肿瘤细胞，因此术后给予了辅助放疗，较好地巩固了射频消融的效果，不失为一种较好的局部治疗方式。该患者经多学科综合治疗后，现PFS已超过2年。

同行专家点评

邢宝才教授点评详情：

此病例患者年10月因右半结肠癌手术，术中发现肝转移一个病灶，同期切除。患者术后三年余发现肝转移出现复发，当时的CRS评分4分，基因检测RAS和BRAF均为野生型，当时的可切除性评价为不可切除。尽管是右半结肠癌，但是Cet加Folfiri的化疗获得了明显的PR效果，转化为可切除。这个病例显示出对于野生型的右半结肠癌肝转移，如果治疗目标是从不可切除转化为可切除，西妥昔联合化疗还是有较好的缩瘤效果。

患者年6月做了肝转移癌切除手术，术中发现6个病灶，3个表面的做了切除，3个深在的做了消融，消融病灶的最大直径小于3cm，符合以根治为目的应用消融治疗肝转移的治疗原则，但是，术后为保证最大消融病灶的灭活效果，对这个病灶补充了放射治疗。我认为这个病例尽管复发的CRS评分为高危，但是肝转移的复发间隔时间达到了三年多，也为野生型，术前的化疗有一个PR的良好反应，所以这个患者的治疗目标还是应该是治愈。所以，我们的治疗选择一定是根治性的治疗，一定要达到R0的结果。对于近3cm的深在病灶选择消融，即可达到灭活肿瘤的效果，又可保留更多的肝实质，符合现代治疗的理念。但是，3cm左右肿瘤的消融不是%可以达到完全灭活的，相比切除，复发率还是偏高，同时这样的病灶的完全灭活与治疗医生的消融经验有很大的关系。对于这个患者，我觉得如果术中没有把握消融可以达到R0，还是术中选择切除为佳。第二次手术选择了切除加消融，术后应该按照随访的要求定期的复查，特别是最大消融病灶活性的评价，一旦发现病灶存在活性，应该评价选择经皮的消融或再次手术。对于这个患者第二次手术后因为担心最大消融病灶消融不彻底，补充放疗，我自己认为不是常规的治疗策略。

总之，这是一个全程治疗，包括术前术中的评价，术前化疗和手术治疗都比较规范的典型病例，治疗过程包含了很多最新的治疗理念，患者也获得了很好的治疗效果，值得大家学习。

同行专家点评

徐建明教授点评详情：

这是一例右半结肠癌并发肝转移的患者，在根治性手术之后，接受了6个周期的辅助化疗，辅助治疗结束2年多后，出现了肝脏转移。经过术前8个周期的化疗联合西妥昔单抗治疗后，病灶缩小明显，然后进行肝转移灶的手术联合射频消融的治疗，术后再用原治疗方案巩固4个周期，同时对射频消融后的病灶进行了辅助放疗。总体来看，这个病例的治疗是成功的。

在临床实践中，针对个体患者制定治疗方案时，既要遵循共识和指南等循证医学证据，也要结合患者的具体情况。此例患者的治疗成功，应该就是得益于该院MDT团队娴熟的治疗技艺，以及对循证医学和个体化治疗的理解，当然，与患者的“命”--即生物学行为好也有很大的关系。具体来说，此例患者治疗中值得讨论的几个问题是（1）根治术后XELOX辅助化疗6个周期是否足够？因为XELOX辅助治疗的证据是来自临床研究6个月的治疗期，临床实践中，部分患者是不能耐受8个周期的联合治疗，这时多数医生会建议口服卡培他滨治疗到6个月，当然，后续单药卡培他滨的治疗是否能弥补联合治疗时间的不足，还有待临床研究的证据；（2）影像学肝转移病灶数2个，是直接手术还是选择术前新辅助化疗？此例患者外科认为当时是不能达到R0切除的，所以选择了术前的转化治疗。即使在8个周期的西妥昔单抗+FOLFIRI方案治疗达PR之后，术中B超发现肝脏有6个病灶，这再次提示我们，即使是初始影像学认为能切除的肝转移，很可能存在影像学不能发现的较小（1cm）转移灶，这也是实施术前新辅助治疗的理论基础；（3）右半结肠癌肝转移的患者，如果RAS和BRAF都是野生型，一线能选择西妥昔单抗联合化疗吗？虽然新版的NCCN指南不推荐转移性右半结肠癌患者一线治疗选择西妥昔单抗，但是，从FIRE-3的研究数据看到，就右半结肠癌患者，西妥昔单抗联合化疗的客观有效率Vs贝伐珠单抗联合化疗为52.6%Vs50%，如果治疗的目标是退缩肿瘤，达到转化治疗的目的，此例患者的选择也是可行的。（4）肝转移灶在术中射频治疗后是否需要辅助放疗？虽然目前没有指南推荐，但是因为放疗对于肝脏肿瘤包括门静脉癌栓的治疗效果有循证医学的证据，所以，对于肿瘤较大，位置靠近大血管，担心射频消融治疗不够彻底的患者，尝试放疗辅助，不适为明智之举，但其效果还需要临床研究证实。

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