王亚兰教授套细胞淋巴瘤诊治新进展

本文作医院淋巴瘤乳腺肿瘤内科王亚兰

专家简介

王亚兰，主任医师，硕士生导师，医院淋巴瘤乳腺肿瘤内科主任。擅长专业：淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、消化道肿瘤的诊治。

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员；中国抗癌协会靶向治疗专业委员会委员；中国肿瘤生物免疫治疗专业委员会委员；内蒙古抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员；中国女医师协会淋巴瘤专业委员会委员；中国老年肿瘤协会淋巴瘤专业委员会委员；内蒙古抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员；内蒙古抗癌协会肺癌专业委员会常务委员；内蒙古抗癌协会消化道肿瘤专业委员会常务委员；内蒙古医学会肿瘤内科专业委员会常务委员；内蒙古医学会肿瘤分会常务委员；曾留学于日本，多次参加国际国内学术交流会，多项科研获省部级科级进步奖。

套细胞淋巴瘤（Mantlecelllymphoma，MCL）是非霍奇金B细胞淋巴瘤（NHL）的一种少见亚型，占NHL的4%-6%左右，中位发病年龄60岁，男性为主，男﹕女为2~4﹕1,恶性程度高、病理组织学形态多样,MCL兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特点。因此对于MCL的病理特点及治疗方案都在积极探索中，应用传统方案诸如CHOP治疗套细胞淋巴瘤，其中位总生存期（OS）不足3年；而高剂量方案如造血干细胞移植或应用利妥昔单抗虽然延长患者的生存，但近半数患者在治疗后5年内出现复发，近年来随着以靶向治疗为特色的新药不断出现，需要我们重新审视该型淋巴瘤的诊断治疗策略。

组织形态学特征

MCL主要发生于淋巴结或脾脏滤泡的淋巴结套区,典型的MCL常由形态单一、小到中等大小淋巴细胞构成，核不规则，染色质浓聚、核仁不明显，胞质较少。10%～15％的MCL细胞形态呈"母细胞样变"，母细胞变异型又可分为经典性母细胞变异型和多形性母细胞变异型，这些患者临床侵袭性较高，预后差。

组织病理学表现为淋巴结呈弥漫性、结节状、套区型或少数的滤泡性生长模式。少部分患者仅仅侵犯淋巴结套区的内套层内或仅表现为套区变窄，称之为原位套细胞肿瘤（ISMCN）。

免疫表型特征

MCL瘤细胞为单克隆性B淋巴细胞，表达成熟B细胞相关抗原,典型的免疫表型为CD5、CD19、CD20阳性，CD23和CD阴性或弱阳性，CD43阳性，强表达sIgM或IgD，但CD10、CD11c和BCL6常阴性。我国MCL患者CD23阳性率近50%，高于国外报道，而sIgM阳性率仅50%，低于国外报道。免疫组化染色几乎所有患者均CyclinD1和BCL2阳性（包括少数CD5阴性MCL）。CyclinD1核内强阳性是MCL特异性的免疫标志，少部分患者CyclinD1阴性，但CyclinD2或CyclinD3阳性，SOX11阳性，值得注意的是CyclinD2、CyclinD3在其他B细胞淋巴瘤中也表达，不具有特异性，SOX11在其他类型的惰性B细胞淋巴瘤中不表达，故其阳性对MCL具有一定特异性，是CyclinD1/t（11；14）阴性MCL患者的重要诊断性标记。

细胞及分子遗传学特征

MCL具有标志性的染色体异位，细胞遗传学t(11;14)(q13;q32)异常、导致CCND1基因与免疫球蛋白重链（IGH）基因易位被认为是MCL的遗传学基础，见于95％以上的MCL患者。80％以上的MCL继发其他遗传学异常，荧光原位杂交技术（FISH）检测1/3的MCL患者可出现MYC基因获得/扩增和（或）TP53基因缺失，高Ki-67增殖指数、P53基因突变和P16缺失也与套细胞淋巴瘤的侵袭性亚型高度关联。

诊断与分型

（1）诊断：主要依据典型的组织形态学特征、B细胞免疫组化CyclinD1核内阳性和（或）t（11；14）（q13；q34）异常。但CyclinD1和t（11；14）（q13；q32）均阴性，则应该加做SOX11，如果SOX11阳性，在两位有经验的病理学家一致同意的情况下亦可诊断MCL。

（2）分型：MCL诊断后应进行分型：①经典型MCL，即呈侵袭性过程的MCL，占MCL的绝大部分。②白血病样非淋巴结性MCL，即所谓惰性MCL，评判可参考如下标准：a．临床上惰性起病，白血病性表现，脾大而淋巴结不大；b．生物学特点：非复杂核型，免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因突变，无TP53基因突变或缺失，不表达或低表达SOX11。③ISMCN，指CyclinD1阳性的B细胞局限于滤泡套区的内套层，并未达到MCL的诊断标准。ISMCN常常偶然被发现，有时与其他淋巴瘤共存，可呈播散性表现，但很少出现进展。

临床特征

多数患者确诊时为Ⅲ～Ⅳ期，90%表现为全身性淋巴结病变，骨髓浸润和脾肿大较常见。30%-50%的患者出现结外器官受累，胃肠道和韦氏环，乳腺、肺、皮肤、软组织、唾液腺、眼眶、中枢神经系统皆可累及,部分患者有明显的淋巴细胞增多，类似于慢性（或幼）淋巴细胞白血病。

预后因素

(1)经调整的MIPI系统包括4项：白细胞总数、LDH、ECOG、年龄。评分0～3分为低危、4～5分为中危、6～11分为高危，对MCL患者可以有较好的预后判断。Ki-67指数也是MCL一个较好的预后指标，Ki-67高的MCL患者预后一般更差，从病理特点分析，母细胞性MCL的预后更差，因为这类MCL通常都伴随有高p53基因突变以及高Ki-67指数(表1，2)。

新靶点及预后因子：约5%~10%的MCL患者具有NOTCH1/2突变，与侵袭性的临床行为有关。肿瘤细胞趋化因子（如CXCR4/5）以及粘附分子的表达（如CCR7,VLA4）与结外播散有关。骨髓间质细胞及肿瘤细胞自身分泌IL-6，活化PI3K/蛋白激酶B途径，促进MCL的生长存活。T调节细胞及巨噬细胞在MCL微环境中抑制宿主的抗肿瘤反应。程序性死亡受体配体-1（PD-L1）的表达是MCL细胞抑制抗肿瘤T细胞反应并免疫逃避的另一个可能制。

分层治疗

套细胞淋巴瘤兼具惰性与高度侵袭性特征，这就要求治疗前对患者进行评估，哪些需要立即治疗，哪些可等待观察，

1）具有惰性的常见临床特征，可以等待观察。1.白血病特征，无或局限性淋巴结肿大；2.病理非母细胞形态；3.正常LDH；4.简单核型；5.较低的Ki-67增殖指数；6.SOX11阴性；7.IGHV一致性≤97％。

2）具有高度侵袭性特征，需要立即治疗相关因素包括：1.有大包块，脾大，器官压迫，肾脏浸润或胸腹水的患者；2.胃肠道累，同时有急性肠梗阻/穿孔或出血情况；

3）单纯骨髓累及也不是需要治疗的依据，但患者伴有严重贫血，血小板减少或中性粒细胞减少需要立即治疗。

套细胞淋巴瘤应采取分层治疗的策略

一线治疗

1）．AnnArborⅠ～Ⅱ期：

对于少部分非肿块型且不伴不良预后因素的早期患者，可采取类似于滤泡淋巴瘤的治疗策略，先行免疫化疗后进行受累野放疗（30~36Gy），患者有望长期生存。对于伴有巨大肿块（≥10cm）/高肿瘤负荷或伴不良预后因素（如Ki-67阳性率30%）的患者，建议按照晚期（Ⅲ～Ⅳ期）进行治疗。

2）．AnnArborⅢ～Ⅳ期：晚期患者的治疗需要依据患者的年龄、一般状况或并发症情况进行分层治疗：

对于年龄≤65岁或一般状况较好、适合自体造血干细胞移植（ASCT）的患者，应选择含中大剂量阿糖胞苷的方案诱导治疗，缓解后进行ASCT巩固。联合利妥昔单抗（R）治疗可进一步获益。欧洲套细胞淋巴瘤研究网研究例年龄小于65岁的初治MCL患者，比较R-CHOP交替R-DHAP与单纯R-CHOP的疗效，发现移植前免疫化疗方案中加入大剂量阿糖胞苷显著延长患者至治疗失败时间（TTF）（3.9年和9.1年）和无进展生存（PFS）。因此，对于这部分患者，建议选择含中大剂量阿糖胞苷的方案诱导，缓解后进行ASCT巩固。强调在尽量减少近期和远期毒副作用基础上进行诱导和巩固治疗，力求得到彻底和持久的缓解。

而对于年龄65岁或一般状况较差、不适合ASCT的患者，则应选择不良反应较小、耐受性较好的方案进行联合化疗，联合利妥昔单抗化疗可提高患者长期生存率。其中VR-CAP、B-R和CHOP-R是较常用的方案（表3），有临床研究表明B-R方案优于R-CHOP方案，且不良反应较小。此外，近年多数新型研究集中到靶向治疗方面，如替西罗莫司、硼替佐米、依鲁替尼及来那度胺等。由于苯达莫司汀尚未在国内上市，克拉屈滨联合利妥昔单抗可以作为一个替代选择。

此外，对于老年患者，利妥昔单抗联合来那度胺组成的R2方案也是一个较好的选择。既往一项研究中，38例患者接受了R2方案治疗，第一疗程，利妥昔单抗每周一次，共4次，来那度胺20mg每天口服连续21天，如果可以耐受来那度胺剂量可以提高到每天25mg，每28天为一个疗程。第二疗程开始利妥昔单抗为每月一次，共9次。结果总完全缓解（CR）率为58%，24个月随访PFS率为85%，总生存（OS）率为97%。主要副作用是血液学反应，大于等于3级的中性粒细胞减少占50%、血小板减少占13%、血色素减少占11%，但三级中性粒细胞减少伴发热者仅占5%。该方案的疗效应进一步扩大病例予以证实。

维持治疗

对于年龄65岁的患者，R-CHOP治疗缓解后予以R维持治疗（mg/m2，每2~3个月1次维持2年或至疾病进展）可进一步改善总生存，但来自StiLNHL7-8研究的初步结果提示，对于接受B-R方案诱导化疗的老年初治患者，R维持治疗并不能进一步获益。而对于年轻患者移植后予以R维持（mg/m2，每2个月1次，共3年）可显著延长无进展生存（PFS）期，因此MCL患者治疗缓解后建议予以利妥昔单抗维持治疗。LyMa试验指出ASCT后利妥昔单抗维持可延长MCL患者的无事件生存（EFS）率（24个月:77.3%对91.7%，36个月:69.4%对85.8%，48个月:61.4%对78.9%）和OS率（24个月：93.3%对93.3%，36个月：85.4%对93.3%，48个月：81.4%对88.7%）。目前正在探索BTK抑制剂依鲁替尼（Ibrutinib）、来那度胺等的维持治疗效果。

挽救治疗

复发患者尚无统一的治疗推荐，需要结合患者之前的化疗方案、治疗反应、反应持续时间以及患者的一般状况等综合考虑。一般选择与之前治疗方案非交叉耐药的方案，条件允许的情况下可考虑新药联合化疗。年轻患者在治疗缓解后视具体情况考虑是否选择减低剂量预处理的异基因造血干细胞移植。ASCT在复发/难治MCL中疗效欠佳，初诊治疗未应用ASCT，且二线治疗获得完全缓解（CR）的患者可考虑。其中新药有：

硼替唑米：硼替唑米是一种蛋白酶体抑制剂，主要通过抑制NF-κB表达，抑制CyclinD1表达等途径来促进MCL细胞凋亡。除了在初治MCL患者中的应用以外，在复发难治MCL患者中，单药硼替唑米也被证实是一种有效的挽救治疗药物。在一项Ⅱ期临床研究中，共入组例复发难治MCL患者，使用单药硼替唑米治疗，总有效率为33%，中位OS为35.4个月。联合治疗见下表

来那度胺：来那度胺是一种免疫调节药物，通过促进抗肿瘤T/NK细胞的增殖和活化达到抗肿瘤的作用。JohnTheurer癌症中心牵头的多中心Ⅱ期临床研究证实来那度胺在复发/难治的MCL患者中具有较好疗效，例入组患者，中位年龄为67岁，既往接受过两种以上的治疗方案，其中包括含有硼替唑米的治疗方案。ORR为2％（CR/CRu为8％），中位缓解时间为16.6个月，中位OS为20.9个月。该研究证实单药来那度胺在既往硼替佐米难治/复发MCL患者中表现出长期安全性及有效。MCL-研究的结果显示，对于无法耐受强化疗方案或Auto-HSCT的复发MCL患者，单药来那度胺是一个较好的选择。

苯达莫司汀：苯达莫司汀（Bendamustine）作为抗淋巴瘤的有效药物，近年来广泛受到 　　

PI3K/Akt/mTOR抑制剂，PI3K/Akt/mTOR通路已被证实和MCL的发病有关，因此包括mTOR抑制剂和PI3K抑制剂均有研究证实可用于复发难治MCL患者，其他可以用于MCL挽救治疗的药物还有Syk抑制剂。上述药物的作用靶点均和MCL细胞的增殖有关，这些也是未来B细胞淋巴瘤治疗的方向。

疗效评价

MCL的疗效评价标准参照最近更新的Cheson评价标准（Lugano）进行。有条件的患者首先考虑进行含PET-CT的疗效评价。治疗期间每2个疗程进行1次疗效评价。由于MCL常侵犯外周血或骨髓，有条件的单位可考虑进行微小残留病监测。

随访

完成治疗后的前2年应每3个月进行一次随访，包括病史、查体、血细胞计数及生化检查，每3~6个月进行一次增强CT检查（包括颈部、胸部及全腹部）。完成治疗后第3~5年每半年进行一次随访，每6~12个月进行一次增强CT检查。5年后每1年进行一次随访，如有异常或考虑疾病进展，则进行增强CT检查等。

总结

随着生物遗传学的不断发展，肿瘤的治疗在逐渐精准化，淋巴瘤亦是如此，靶向药物越来越多的应用到临床上。目前MCL的治疗仍然是化疗占主体地位，新药在复发难治的MCL患者中应用更为广泛。如何将这些靶向新药和化疗更好的结合，用于初治MCL患者，使患者OS更为延长，需要更多的研究来优化。如何优化正在使用的治疗方案，合理应用靶向治疗或细胞免疫治疗（单药或联合），以期获得最佳反应甚至治愈，是将来MCL研究的重点。未来需要进一步探索一线应用新药是否能真正降低MCL耐药发生率并减少传统细胞毒性药物的使用，延长生存。

我们也期待在MIPI和Ki-67的预后评分系统（MIPI-c）基础上，结合现代诊断模式，对MCL进行精确的预后分层，从而准确识别低危患者，尝试非化疗的诱导及维持方案，以及筛查高危患者，一线使用诸如Ibrutinib类新药，保证疗效同时避免高强度化疗。

此外，探索MCL的克隆异质性，识别新靶点及预测疗效的生物标志物，探索耐药机制，以及寻求最佳的监测手段，诸如MRD分析，生物标志物检测也是未来研究的热点。

组稿专家张会来教授

专家简介

张会来，肿瘤学博士，现任医院淋巴肿瘤科主任、硕士研究生导师，目前担任中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委和天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员、天津市抗衰老协会中青年医师专家委员会主任委员，其它兼职：中国抗癌协会临床化疗专业委员会青年委员，中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤委员会委员，天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员等。

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