造血和淋巴组织肿瘤WHO分类的认识和实践

治疗白癜风的费用 http://baidianfeng.39.net/a_xcyy/141127/4525518.html

作者：卢兴国（浙江大医院）王鸿利（上海第二医院）

来源：诊断学理论与实践

造血和淋巴组织肿瘤的WHO分类浓缩了当今许多前沿学科的最新信息，与疾病的临床行为、细胞生物行为、分子病理、患者预后和治疗效果紧密地联系在一起，既为实验室医师所识别而能作出较明确的诊断，又能为临床医师方便使用。WHO分类是国际交流的新平台，我们应按国情积极采取对策，并在临床实践中广泛应用，有所认识有所发现。

一、反复读解WHO的分类分型

WHO分类自年正式发表以来，又有数次若干修订[1-5]。该分类将造血和淋巴肿瘤分为以下4个大类：

（一）髓系肿瘤

髓系肿瘤是与血液形态学最为密切者，又分为骨髓增殖性疾病（MPD）、骨髓增生异常-MPD（MD-MPD）、骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓细胞白血病（AML），前3类均可向AML演变。

MPD除包括慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化外，新增了慢性中性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病/高嗜酸性粒细胞综合征以及不能分类型。MD-MPD（MDS-MPD）虽是新分类病种，但疾病是原有的，即慢性粒单细胞白血病、不典型慢性粒细胞白血病、幼年型粒单细胞白血病和不能分类型源个类型。年报道的MDS细分为难治性贫血（RA）、伴环形铁粒幼细胞RA（RARS）、多系发育异常难治性血细胞减少症（RCMD）、伴环形铁粒幼细胞和多系发育异常难治性血细胞减少症（RCMD-RS）、RAEB-I和II、5q-综合征和不能分类型[5]。WHO分类中的这些亚型与法、美、英（FAB）分类亚型有显着不同，其取消了RAEB-t，把CMML归入新列的MD-MPD。尽管WHO分类中的RA、RARS和RAEB与FAB分类同名，但其内容已不相同。AML分为有生物学特征的重现性分子遗传学异常的AML；有形态学和预后特征的伴多系病态造血的AML；治疗相关性AML或MDS；不另作分类AML[包括FAB分类的M0、M1、M2、M3v（早幼粒样细胞）、M4、M5、M6、M7、急性嗜碱性粒细胞白血病和急性全髓白血病伴骨髓纤维化，年又增添髓系肉瘤]和不能分类型[3,4]；不确定系列（ambiguouslineage）急性白血病[（未分化急性白血病，双系列急性白血病和双表型急性白血病（BAL）]。

（二）淋巴组织肿瘤

淋巴组织肿瘤WHO分为B细胞、T细胞和NK细胞肿瘤、霍奇金病以及移植后淋巴组织增殖性病变（PTLD）4类[1]。B细胞肿瘤又分为前B细胞肿瘤（原始淋巴细胞）白血病/淋巴瘤、成熟B细胞肿瘤（包括众多类型的淋巴瘤、白血病和浆细胞骨髓瘤及其亚型或变异型）和不确定潜在恶性B细胞增殖性病变；T细胞和NK细胞肿瘤也分为前T细胞肿瘤（原始淋巴细胞）白血病/淋巴瘤、成熟T细胞肿瘤（包括众多亚型或变异型）；霍奇金病分类分型与传统相同，但非霍奇金病病名未被采用；PTLD分为早期损伤型、多形态型、单一形态型和其他罕见型。

ALL和慢性淋巴细胞白血病（CLL）分别被包含在B、T细胞肿瘤中，并认为ALL与淋巴母细胞淋巴瘤是前B（T）细胞肿瘤，典型CLL与小细胞性淋巴瘤是成熟B细胞肿瘤，系同一病的不同临床表现。FAB分型的L1和L2不能很好预示免疫表型和临床行为，而L3相当于Burkitt淋巴瘤的白血病期，建议不再使用这些名称，尤其是ALL-L1和L2。考虑ALL是前B（T）细胞型的白血病期，而且大多数前B（T）细胞肿瘤是以白血病出现的，故保留ALL病名。浆细胞骨髓瘤是成熟B细胞肿瘤，其名符合肿瘤的特性，而未采用习惯名多发性骨髓瘤。

（三）肥大细胞病

WHO（）将肥大细胞病分为下列7种[5]：皮肤肥大细胞增生症、惰性系统性肥大细胞增生症、系统性肥大细胞增生症伴克隆性非肥大细胞系血液病、侵袭性系统性肥大细胞增生症、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤和皮外肥大细胞瘤。

（四）组织细胞和树突状细胞肿瘤

分为巨噬细胞或组织细胞肿瘤和树突状细胞肿瘤（Langerhans细胞组织细胞增多症、Langerhans细胞肉瘤、交叉性树突细胞肉瘤/肿瘤、滤泡性树突细胞肉瘤/肿瘤和不另作说明的树突细胞肉瘤）。

二、深刻理解某些疾病的界定或概念

如MPD为类似有效造血的克隆性骨髓持续增生并无明显病态造血，而有细胞蓄积性增加（凋亡减少）和外周血细胞增加者。MDS定义为骨髓增生异常，其一为骨髓增生，主要表现为成熟异常的增生（包括原始细胞增多）；其二为病态造血细胞出现和（或）无效造血（细胞凋亡增加）；其三为外周血细胞减少。RA和RARS则被定义为形态学异常仅限于红系者，仅有贫血而无白细胞和血小板的减少，如有多系发育异常的血细胞减少症为RCMD，RCMD患者若环状铁粒幼细胞≥15%为RCMD-RS；把5q-综合征确认为独特狭义的MDS病种，多见于50岁以上女性，难治性小细胞低色素性贫血，血小板升高或正常，骨髓最突出异常为巨核细胞形态异常。MD-MPD定义为有MDS病态造血特征又有MPD骨髓增殖而外周血细胞多为减少特征者。不另作分类（NOC）AML是指不符合有重现性分子遗传学特征、伴多系病态造血和治疗相关的类型（图1），然后再按FAB分型进行诊断[3-6]。最后，结合免疫表型检查结果确认未明系列急性白血病及其类型[4]。B细胞、T细胞或NK细胞肿瘤分型主要依据瘤细胞浸润的弥散性（白血病），原发于结内还是结外（淋巴瘤）[1,2]。

三、应用分子遗传学的意义

在髓系肿瘤和弥散性淋巴组织肿瘤（白血病）中，形态学诊断仍是诊断的基本方法和标准，如多系病态造血AML标准为外周血或骨髓中原始细胞≥20%，骨髓中至少有2个系的50%以上为病态细胞；对有MDS或MDP病史的AML至少存在6个B以上，而无MDS病史原发（denovo）的AML标记则是初诊时多系病态造血的存在。MDS的多系发育异常是要求髓系中≥2系各有≥10%细胞为病态形态；规定RAEB-I为骨髓原始细胞为5%-9%，RAEB-II（高危型）为10%-19%，原始细胞≥20%归入急性白血病，对AML原始细胞基数和计数等所作的要求见表1。

表1AML中原始细胞的要求（WHO）[5]

原始细胞基数标准≥20%（有重现性染色体异常可以20%）骨髓原始细胞的范围指骨髓粒系、单核系和巨核细胞系的原始细胞，包括M3的颗粒过多早幼粒细胞，不限于CD34阳性细胞计数原始细胞的要求如有可能，外周血涂片应计数个白细胞；骨髓涂片中应计数个有核细胞原始细胞百分比计数指除M6外，骨髓所有有核细胞中原始细胞的百分比，若同时患髓系外肿瘤时，计数原始细胞是不包括非髓系肿瘤细胞；髓系细胞是指来源于骨髓的粒系细胞、单核系细胞、红系细胞和巨核细胞髓系肿瘤的特征MPO、非特异性酯酶和髓系相关抗原（如CD、CD13、CD33）阳性，有特征的形态学（如Auer小体）等与骨髓切片的联系骨髓涂片原始细胞计数应与骨髓切片中估计的原始细胞数量相联系，同时分析或评估肿瘤原始细胞伴随的成熟程度以及有无增生异常

在AML中，WHO认为尽管形态学分类能辨识白血病细胞形态异质性，但分子遗传学检查比形态学能更好地反映患者预后和生物学特征[1-5]。如t（8；21），AML1-MTG8和inv/del（16）/t（）、CBFβ-MYH11的AML预后好；t（15；17），PML-RARa的AML对维A酸敏感。因此如有可能，不但须检测肿瘤分子遗传学作为病理报告的一部分或一个补充，而且在病程中应定期进行以建立一套完整的细胞遗传学资料监测其演变。还明确提示在诊断AML中，只要有重现性染色体异常，原始细胞可20%，因此时反映出疾病本质已涵盖了原始细胞多少的意义。

在ALL中，FAB分类的ALL-L1和L2亚型诊断已无意义，取而代之的是免疫表型分型[4]。分子遗传学异常亦是重要的预后因素，尽可能检测以预见异常的类型和意义。如11q23，MLL重排和贼（9；22），BCR原ABL的前B-ALL（包括AML）预后均差。

四、应用体会

造血和淋巴组织肿瘤WHO分类是系统分类法，给我们在实验室诊断和临床治疗策略上带来了全新理念。在病类中，尤其是髓系肿瘤，应用WHO新分类使我们更容易把握疾病的分子病理、细胞生物行为以及亚型与治疗预后的关系。淋巴组织肿瘤则由于分类亚型多，又因国内体制问题（病理科诊断淋巴瘤，检验科或血液科诊断白血病），不能一体化检查等而影响新分类的应用。因此，按照现状，除了充分解读和推广WHO分类外，首先应完善形态学的现代检查[7]，其是可在一个检查室内进行的一种取长补短优化组合的方法，包括外周血涂片、骨髓涂片（细胞化学被纳入其中）、骨髓切片、骨髓印片和细胞免疫化学染色，称之4片联检另加细胞免疫化学染色，可以显着提高常规项目的诊断能力（尤其是MPD、MDS和MD-MPD），并能评估预后，如伴骨髓纤维化MDS和AML预后差。因此，应改变国内多数由病理科作单一骨髓活检的现状，或改变体制，将血液形态学归入病理学诊断。其二，尽可能完善或建立分子遗传学等现代技术的血液肿瘤研究室，避免因检查分散而造成的评估力降低，因需提供精细精确的诊断依据，并发现或验证新认识新问题。这二个层次上的多项检查互为印证相得益彰，又符合国情紧跟时代步伐。

[参考文献]

　　[1]HarrisNL,JaffeES,DieboldJ,etal.WorldHealthOrganizationclassificationofneoplasticdiseasesofthehematopoieticandlymphoidtissue:reportoftheclinicaladvisory 　　[2]JaffeES,HarrisNL,DieboldJ,etal.WorldHealthOrganizationclassificationofneoplasticdiseasesofthehematopoieticandlymphoidtissue:aprogressreport[J].AmSociClinPathol,,（1Suppl1）：S8-S12.

　　[3]BennettJM.WorldHealthOrganizationclassificationoftheacuteleukemiasandmyelodysplasticsyndrome[J].IntJHematol,,72（2）：-.

　　[4]JaffeES,HarrisNL,StcinH,etal.Pathologyandgcncticsoftumoursofhacmatopoisticandlympoidtissucs[M].LARCprcss,Lyon,.-.

　　[5]VardimanJW,HarrisNL,BrunningRD.TheWorldHealthOrganization（WHO）classificationofthemyeloidneoplasms[J].Blood,2,（7）：-.

　　[6]卢兴国，杨军军。世界卫生组织髓系肿瘤急性体系白血病分型有关标准和细则[J].临床内科杂志，4，21（7）：-.

　　[7]卢兴国。完善血液形态学诊断的模式[J].实用医技杂志，3，10（9）：9-.