ASH现场直击急性淋巴细胞白血病免疫

王迎王建祥

中国医院白血病中心

编者按

　　嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是近年来血液系统恶性肿瘤免疫治疗的热点。正在美国圣地亚哥举行的第58届美国血液学会（ASH）年会上，关于急性淋巴细胞白血病（ALL）免疫治疗专场报告了几项CD19CAR-T细胞治疗复发/难治儿童和年轻ALL患者的临床研究，现将其主要成果进行综述。

　　医院的Maude博士介绍了人源化CD19CAR-T细胞治疗复发/难治儿童和年轻成人ALL的疗效。包括CTL等大部分CAR的单链可变区是鼠源性的，异种免疫反应有可能是CAR-T细胞被排斥的原因之一。因此在这项I期临床试验中采用人源化CD19CAR-T细胞（CTL）治疗了36例复发/难治ALL患者（29月-24岁），其中14例曾接受过鼠源性CD19CAR-T细胞治疗，22例未接受过。前者获得57%的完全缓解（CR）率，6月无复发生存（RFS）率75%；后者CR率高达%，6月RFS率83%。CTL治疗中细胞因子释放综合征（CRS）等不良反应的发生率及程度均与鼠源性CTL类似。因此，对于鼠源性CAR-T细胞无效或者复发的患者，人源化CAR-T细胞是治疗选择之一。

　　来自维吉尼亚大学的Lee博士报告了53例复发/难治儿童和年轻成人患者（51例ALL，2例淋巴瘤）接受CD19CAR-T细胞治疗后的长期随访结果，中位随访时间2.2年。预处理方案主要为氟达拉滨联合环磷酰胺，为提高反应率对部分高肿瘤负荷（骨髓或外周血原始淋巴细胞＞25%）尝试使用FLAG等高强度化疗方案，但并未提高反应率，仍旧是氟达拉滨联合环磷酰胺的预处理方案较其他方案显示出更高的反应率（66%vs.25%，P=0.03）和总体生存（OS）（中位OS分别为13.3月vs.5.5月，P=0.0），采用氟达拉滨联合环磷酰胺预处理方案输注CD19CAR-T细胞后达到微小残留病（MRD）阴性的患者目前无白血病生存（LFS）率为56%。另外，达到MRD阴性的部分患者进行了造血干细胞移植（HSCT）,CAR-T细胞输注到HSCT的中位时间是54天，接受HSCT的患者较未进行HSCT的患者复发率明显降低（9%vs.86%，P=0.），LFS生存率明显改善（18月65%vs.9.8月14%，P=0.）。治疗中4级CRS发生率为4%，未发生4级神经毒性，少数出现一过性3级神经毒性，另外有一例中枢神经系统白血病进展状态的患者治疗后明显改善，并且未出现严重神经毒性。因此，氟达拉滨联合环磷酰胺预处理方案有助于提高CD19CAR-T细胞治疗的反应率，而缓解后进行HSCT有助于持续缓解。

　　来自华盛顿大学的Gardner博士介绍了一项1/2期CD19CAR-T细胞治疗复发/难治儿童和年轻成人ALL的PLAT-02研究（NCT）。共45例患者入组，43例最终接受治疗，CAR-T细胞按照CD4:CD8=1:1的比例输注。93%患者获得MRD阴性的CR，12月无事件生存（EFS）率50.8%，12月OS率69.5%。作者以B细胞耗竭状态代表CAR-T细胞的功能性存在，与第二项报告一致，采用氟达拉滨联合环磷酰胺方案疗效更优，因为采用该方案患者较其他方案中位B细胞耗竭状态持续时间更长（6.4月vs.2.1月）。而骨髓中CD19+肿瘤负荷是影响CAR-T细胞扩增和持续存在的另一因素，CD19+肿瘤负荷高（＞15%）的患者中位B细胞耗竭状态持续时间明显长于CD19+肿瘤负荷低（≤15%）的患者（6.4月vs.1.7月，P=0.）。本研究采用剂量递增的方式以探索2期试验推荐剂量，CAR-T细胞0.5×/kg13例，1.0×/kg18例，5.0×/kg7例，10×/kg5例，4级剂量限制性毒性的发生率分别为7%、11%、29%和40%（无毒性相关死亡），因此确定1.0×/kg为2期试验推荐剂量。

　　上述仅是免疫治疗中的部分内容，ASH年会仍在继续，更多精彩内容将会呈现。

专家简介：

　　王建祥，教授，博士生导师，中国医院、血液学研究所副院所长、白血病中心主任，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员，中华医学会血液学分会侯任主任委员，《中华血液学杂志》主编。主要从事白血病的临床与基础研究，在PNAS、Blood、Leukmeia、CancerRes等SCI杂志发表论文70余篇，牵头组织国内专家制定了《急性髓系白血病中国诊疗指南》、《中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南》和《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗专家共识》，对我国白血病诊断治疗的规范化发挥了重要作用。

　　王迎，中国医院白血病中心副主任医师，《中华血液学》杂志通讯编委，中国抗癌协会血液肿瘤专业青年委员会副主任委员。