多中心淋巴瘤患犬的治疗董军

??导读

淋巴瘤是犬的一种常见的肿瘤疾病，占犬的肿瘤疾病的7~24%，而多中心淋巴瘤占所有淋巴瘤的80%左右。患有多中心淋巴瘤的犬常表现出体表淋巴结的无痛性肿大（下颌淋巴结、肩前淋巴结、腘淋巴结、腹股沟淋巴结等明显肿大），其他临床表现包括精神沉郁、食欲减退、呕吐、腹泻、咳嗽、呼吸困难、消瘦、贫血、发烧等。如果不进行治疗，大多数患犬会在4~6周内死亡。治疗方法取决于临床分期、副肿瘤综合征、患病动物的体况、动物主人能付出的时间和金钱，以及动物主人能承受的由治疗带来的副作用。由于大多数犬的淋巴瘤是中级或高级的，组织病理学特征在决定最终治疗时并没那么重要。

目前，犬的多中心淋巴瘤的治疗方案有很多种，其中以CHOP联合化疗为基础的化疗方案应用非常广泛，完全缓解率能达到80%左右，不但能提高患病动物的生活质量，还显著延长了它们的存活时间。

1选择治疗方案多中心淋巴瘤的治疗手段有化疗（单一药物化疗和联合化疗）、放疗、以及干细胞移植、营养介入等，但国内目前应用最广泛的治疗手段为化疗。其中，化疗又分为单一药物化疗和多种药物联合化疗。1.1单一药物化疗据统计，犬的淋巴瘤的最有效的化疗药物是多柔比星，L-天门冬酰胺酶，聚乙二醇-L-天门冬酰胺酶，长春新碱，环磷酰胺，和泼尼松。其他药物也有活性，二线药物有长春花碱、放线菌素-D、米托蒽醌、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤、9-氨基喜树碱，异环磷酰胺、阿糖胞苷、吉西他滨、洛莫司汀和多拉司他汀-10。所有这些，阿糖胞苷、异环磷酰胺、多拉司他汀-10和吉西他滨活性最小。和标准的化疗方案相比，用单一化疗药进行诱导化疗时，除了多柔比星，几乎都不能产生持续的缓解。1.2多种药物联合化疗在过去15~20年内形成了很多种关于犬淋巴瘤的多种药物化疗方案，但大多数化疗方案是CHOP的改良方案。CHOP化疗方案是用来治疗人类淋巴瘤的，一共有四种药物，分别为环磷酰胺（C）、多柔比星（H）、长春新碱（O）和泼尼松（P）。该方案中第一周使用长春新碱，第二周环磷酰胺，第三周长春新碱，第四周多柔比星，第五周停药，第六周开始重复上一循环（见表1），每种药物都静脉输液。其中第一个循环还要应用泼尼松，口服，第一周剂量为2mg/kg，之后每周递减0.5mg/kg的剂量，一个月后停药。

传统诱导化疗（不使用L-天门冬酰胺酶）的完全缓解率高达70~90%，中位生存期为一年左右（见表2）。大约20~25%的犬在采用这些治疗方案之后能存活2年或者更久。威斯康星的CHOP改良方案的完全缓解率高达94%，中位生存期也比传统CHOP方案治疗的更长，这一方案的第一个药物是L-天门冬酰胺酶，完成初次诱导化疗需要25周。不过是否建议使用L-天门冬酰胺酶，目前也存在很大争议。一项研究表明，使用L-天门冬酰胺酶之后，缓解率和存活时间并没有明显改善，毒性作用也没有明显减弱。

2化疗的毒副作用及应对措施2.1胃肠道毒性胃肠道毒性可能继发于肠道上皮细胞的直接损伤，或通过化学感受器对输出神经的刺激。胃肠道毒性的典型表现是食欲不振、反胃、呕吐，和/或腹泻，严重胃肠道毒性反应有很多后果，包括脱水、营养不良、延迟化疗、降低化疗剂量、增加主人的经济负担（例如住院）等。预防性的治疗非常关键，报道显示化疗前先给予胃复安能显著降低呕吐的发生率，化疗前使用苯海拉明也能显著降低过敏的发生率（紫杉醇除外）。

2.2骨髓抑制由于化疗药物的作用机理是杀死快速分化的细胞，因此，化疗药在杀死肿瘤细胞的同时，也能杀死机体自身的快速分化的细胞，例如骨髓中的造血细胞。循环寿命最短的细胞最易受到伤害，因此骨髓抑制往往表现为中性粒细胞减少和/或血小板计数下降。如果中性粒细胞计数少于~/μl或者血小板计数少于/μl时，应推迟化疗。如果发生骨髓抑制的患病动物出现发烧的症状，需要住院治疗，肠外给予广谱抗生素，并进行补液治疗。严重胃肠道毒性、中性粒细胞计数在最低点降到/μl，或者第二次计划中的化疗前检查时如果白细胞计数在/μl以下，要将化疗剂量下降20%。不能轻易降低化疗剂量，因为化疗强度对抗肿瘤效果非常重要。应该在考虑对化疗减量前积极消除化疗的副作用，例如进行系统性的治疗（例如，止吐、止泻）。针对贫血和白细胞下降，可使用促红细胞生成素、巨力肽、胸腺肽等药进行辅助治疗，收效良好。特别是吉粒芬能显著提高白细胞数量。同时配以口服补血药物补血维他、补血肝精等，促进血细胞的恢复，提早进入下一个化疗周期。化疗后的辅助抗肿瘤药的应用如新活力，托消化瘤胶囊可起到延长无病间期的时间。2.3脱毛大多数动物主人会关心动物脱毛的问题，但是临床上并不显著。毛发持续生长的犬（例如，贵宾犬、梗犬、西施犬、以及古代英国牧羊犬）在化疗中会掉毛。整个治疗方案完成后毛发会再生，但是毛发的颜色和质地可能会改变。2.4炎症反应和肝脏治疗一些病犬在首次化疗后白细胞显著升高（2~3倍），这可能是由淋巴结快速缩小，淋巴瘤的急性溶解坏死引起的。针对这种情况，连续21天给予抗生素（速诺，乐利鲜等），患犬的白细胞可逐渐下降至正常范围。第一个治疗周期配以化疗辅助药白细胞介素二（协力肽）效果更好。针对肝脏受到侵袭而出现的肝功指标较高，我们采取口服保肝治疗药，如恩托尼、肝利健等也起到明显的效果，很快肝指标恢复到正常范围。3补救治疗及效果大多数淋巴瘤患犬缓解一段时间后会出现复发，研究显示犬的复发淋巴瘤里，肿瘤细胞更易于表达MDR-1基因，MDR-1基因编码跨膜蛋白的药物泵，常常和多种药物的耐药性相关。其他导致复发的原因有：剂量不足、给药频率不够、不能在特定的位置达到有效的血药浓度（例如中枢神经系统）。淋巴瘤的首次复发时，需要尝试进行再次的诱导治疗，诱导方案应该首选之前已经成功的治疗方案。使用多柔比星再次诱导时需要进行心脏评估，使用心脏保护剂。一般来讲，再次诱导的有效率和维持时间常常是初次诱导的一半。完成CHOP为基础治疗方案的犬，停止化疗以后疾病复发时，进行再次诱导的有效率能达到90%。如果再次诱导治疗失败，犬对最初的诱导治疗没有反应，要尝试采用所谓的补救治疗药物或者补救治疗方案。补救治疗所用的药物是标准的CHOP方案中没有的药物，这些药物平时并不使用，只有在耐药性出现后才使用。用于犬的最普遍的补救方案包括单一药物和联合用药，这些药物有放线菌素D、米托蒽醌、多柔比星（如果多柔比星不包含在最初的诱导方案中的话），多柔比星/达卡巴嗪联合用药、洛莫司汀（CCNU）、L-天门冬酰胺酶和氮芥联合应用，长春新碱、甲基苄肼和泼尼松（MOPP）联合应用。报道显示大体有效率大约有40~50%，有效时间大约为1.5~2.5个月，只有一小部分患病动物的维持时间较长。表3列出了一些犬的补救方案以及报道的治疗结果。

4具体补救方案洛莫司汀70mg/m2PO，三周一次，连给五次，L-门冬酰胺酶U/kg，SQ，从第二次起开始给药，泼尼松按原来CHOP方案逐减给药。洛莫司汀，90-mg/m2PO每三周一次，效果一般。多柔比星在COP方案中可起到效果，但总剂量不能超mg/m2。放线菌素D，0.5–0.8mg/m2IV每2-3周一次。米托蒽醌，5.5mg/m2IV每3周一次。长春碱，2mg/m2IV，2.3mg/m2IV2.6mg/m2IV，每周一次，逐渐加量，副作用大，要监护。

5提高化疗有效率的方法淋巴瘤患犬进行化疗后，存活时间能延长一年左右，虽然引入了许多新的化疗方案，存活时间始终没有显著的提高，并且只有25%的患病动物的存活时间达到两年。延长缓解时间和存活时间的措施包括化疗药物的发展、避免或消除MDR的作用机制、提高肿瘤细胞凋亡（程序性细胞死亡）、靶向治疗（例如，抗体直接治疗）、免疫调节等，人类的B淋巴细胞瘤使用抗CD20单抗这一靶向治疗药物，取得了良好的成效，研究表明，这一药物用在淋巴瘤患犬上无效。5.1改变药物的动力学增加肿瘤细胞暴露于化疗药的作用时间理论上能提高肿瘤的杀死细胞的能力，这些方法包括长期持续药物灌注（在很多兽医诊所里不实际），增加治疗频率，或者提高药物的循环时间。一些研究评估了犬淋巴瘤聚乙烯二醇化的长期循环的多柔比星脂质体注射液，结果表明虽然这种多柔比星有效，但缓解率没有提高，存活时间也没有延长。5.2使用免疫学或生物学药物的治疗方法一项关于治疗淋巴瘤患犬的研究中，使用化学免疫增强剂左旋咪唑联合化疗后，中位生存期和缓解时间没有明显延长。一些研究表明化疗时结合自体疫苗，对治疗有一定的积极影响。疫苗治疗组的犬中位生存期为天（11只犬），而仅仅进行化疗的犬中位生存期为天（9只犬）。另一种免疫疗法使用MAB-（起源于鼠的抗犬单克隆抗体），这种抗体调节抗体依赖的细胞毒性（ADDC）和补体介导的细胞毒性（CMCC），它能阻止犬淋巴瘤的移植瘤在裸鼠上生长。在一项无对照组的研究中，只犬用化疗来进行治疗（L-天门冬酰胺酶、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星），两个周期后有只犬达到完全缓解，然后每天静脉注射MAB-，连续5天。使用MAB-治疗的犬的中位生存期为天。2年的存活率为15.6%。20世纪90年代中期时，可以在市场上买到MAB-抗体。目前还缺乏确定这种疫苗效果的的随机试验。6注意事项①如果患病动物得到完全缓解的话，所有的治疗在19周后停止。②应该在每个化疗周期之前进行全血细胞计数的检查。如果中性粒细胞计数在以下，需要在5-7天之后对CBC进行再次监测。③呋塞米和环磷酰胺一起使用，1mg/kg，IV，以降低无菌性出血性膀胱炎的发病率。对于出现尿血的病例，可用苯丁酸氮芥代替环磷酰胺，1.4mg/m2，口服。④对于那些体重小于15kg的犬，多柔比星的剂量应改为1mg/kg，而不采用30mg/m2。⑤化疗开始前为防止化疗药的副作用，提前半小时注射苯海拉明和西咪替丁（4mg/kg）。⑥为了防止输液流入皮下，全部采用留置针输液，并在输液结束后用5-10ml生理盐水冲留置针，防止化疗药进入皮下。⑦诊断出有心脏病的犬，可用放线菌素D，0.75mg/m2或米托蒽醌，5.5mg/m2代替多柔比星。⑧对急性淋巴细胞白血病（ALL），应该同时使用L-天门冬酰胺酶（IU/kg，IM）和长春新碱，直至完全缓解。7化疗安全与防护由于化疗药有很强的毒副的作用，因此在对动物进行治疗的同时，工作人员也要密切注意自身的防护。药品运输和药品保存要十分谨慎，化疗药要单独保存，不能和其他药物摆放在一起。若发生药物泄漏的情况，要严格做清洗和消毒的处理。医护人员在配药和给药、化疗后护理、废弃物处理等方面严格按照安全规则来操作，以免造成不必要的伤害。医院必须配备生物安全柜，配药过程要全部在生物安全柜内进行。废弃物要分开处理，不能当做普通的医疗垃圾进行处理，最好要焚烧。化疗药的排泄时间大概为给药后的48~72小时，但不同品种的动物和不同药物的药动学各有差异，因此，在化疗后的一周内不要直接接触动物的粪便等排泄物。污染区域要用漂白粉溶液消毒，污染皮肤要用肥皂和清水彻底清洗。参考文献[1]StephenJ.Withrow,DavidM.Vail.WithrowandMacEwen’sSmallAnimalClinicalOnocology[M].SaundersLtd..[2]JaneM.DobsonandB.DuncanX.Lascelles.BsavaManualofCanineandFelineOncology[M].BSAVA..[3]CarolynJ.Henry,MaryLynnHigginbotham.CancerManagementinSmallAnimalPractice[M].SaundersLtd..[4]SusanNorth,TaniaBanks.SmallAnimalOncology:anintroduction[M].SaundersLtd..[5]LaurelE.Williams,JeffreyL.Johnson,MarleneL.Hauck,etal.ChemotherapyFollowedbyHalf-BodyRadiationTherapyforCanineLymphoma[J].JVetInternMed.(18):-.[6]ChunR,GarrettL.D.,VailDM.Evaluationofahigh-dosechemotherapyprotocolwithnomaintenancetherapyfordogswithlymphoma[J].JournalofVeterinaryInternalMedicine..(14):-.[7]GarrettL.D.,ThammD.H.,ChunR.,DudleyR.VailD.M.Evaluationofa6-monthchemotherapyprotocolwithnomaintenancetherapyfordogswithlymphoma[J].JournalofVeterinaryInternalMedicine..(16):-.[8]K.E.Morrison-Collister,K.M.Rassnick,N.C.Northrup,etal.A