多少淋巴结能够用来充分评估甲状腺乳头状癌

TimothJ.Robinson,SamanthaThomas,MichaelaA.Dinan,SanzianaRoman,JulieAnnSosa,andTerryHyslop

目的：对于进行有限的淋巴结检查的甲状腺乳头状癌患者，手术治疗后存在漏诊隐匿性病变的风险。但是，该风险尚未客观量化并可能对后续的治疗和监测有影响。

方法：应用国家癌症数据库（~年）的数据对确诊为局限性甲状腺乳头状癌（直径≥1cm）并接受甲状腺切除术及1个或多个淋巴结（LN）检查的患者进行淋巴结阳性分布情况的描述。应用二项分布估测隐匿性淋巴结转移的可能性，以得到淋巴结总数和肿瘤病理分期的函数。

结果：总计例患者符合研究标准；例患者淋巴结阳性。检查单个淋巴结的患者中，误判为淋巴结阴性的比例预计为53%，而在检查6个以上淋巴结的患者中，此比例为小于10%。为了以90%的可信度排除隐匿性淋巴结转移，在分期为T1b、T2和T3期患者中将分别检查6、9、18个淋巴结。对于可能接受预防性颈中央区淋巴结清扫术的患者进行敏感度分析，提示分别需要3、4、8个淋巴结来进行淋巴结的充足性评估。

结论：据我们所知，此研究提供了在甲状腺乳头状癌术后患者中首次基于经验的隐匿性淋巴结转移风险预估，以得到原发肿瘤分期和淋巴结检查数量的函数。我们的预测方法对术者和病理学家评估淋巴结是否足够方面提供了客观指导，尤其对于中危患者，其放射性碘的应用和监测强度尚未标准化。

甲状腺癌是美国增长速度最快的癌症，年预计例确诊患者1。甲状腺乳头状癌最为多见，且淋巴结（LN）是病变持续存在、复发和/或进展的最常见部位2。手术切除是治疗的主要方法；但是，术中切除和检查LN的数量是否充足尚未确定，仍存在争议。应用放射性碘（RAI）的辅助治疗可能用于减少复发风险；但是，该治疗方法的不良反应是众所周知的，包括生育能力损害和继发性恶性肿瘤3。此治疗方法不推荐用于所有患者，必须与减少复发风险或改善生存的获益相平衡。淋巴结受累可以影响45岁以上患者的生存情况，新的证据提示对于更年轻的患者也存在此种影响4。由于部分这方面的担忧，大约半数分化型甲状腺癌患者接受了辅助RAI治疗5，接近20%患者接受不恰当的治疗6，强调需要客观证据指导治疗决策。

解决这种隐匿性淋巴结转移的一种方法是对颈中央区LN无临床明显转移的患者应用预防性颈中央区淋巴结清扫术（PCLND）。这种方法提供更充分的分期，并在部分病例中预先排除需要辅助治疗的病人7。然而，手术并发症风险，如低钙血症和喉返神经损伤，可能超过手术的获益7-11。美国国家综合癌症网络12和美国甲状腺协会13的指南推荐对于中危及高危肿瘤考虑淋巴结切除及RAI消融，因其与复发、进展和死亡率相关。具体而言，这些指南推荐对临床上中央区淋巴结受累的所有患者行中央淋巴结清扫术，对中晚期原发性肿瘤考虑PCLND，或在这些信息用于计划下一步治疗并提示PCLND对小的、临床上淋巴结阴性的肿瘤提示合适与否时考虑PCLND。但是，在全国范围内关于淋巴结切除和RAI应用实践上有显著差异5,14，提示需要其他客观标准评估残余病变。

本研究中在全国范围数据库中的大样本人群中，建立了统计模型描述甲状腺乳头状癌患者隐匿性淋巴结转移的风险，以得到原发肿瘤（T）分期和淋巴结检查数量的函数。应用此模型提供客观的、基于证据的残余隐匿淋巴结转移风险的评估，以助于指导接受甲状腺切除术和有限数量淋巴结取样的患者的治疗。

数据来源

应用国家癌症数据库（~年）的数据对确诊为甲状腺乳头状癌（直径≥1cm）、接受甲状腺切除术及1个或多个淋巴结的手术检查并除外远处转移的患者进行淋巴结阳性分布情况的描述。总结比较比较不同淋巴结状态的特点，对分类变量应用χ2检验，对连续变量应用t检验。该研究免于接受机构审查委员会的检查。

淋巴结充足性模型

目前已知一个应用二项分布预测隐匿淋巴结转移可能性（附录1-4的方程组）的数学模型15，我们的研究借鉴了该模型的方法。第1步，用淋巴结阳性的患者预测其阳性分布比例。分析仅限于检查2个以上淋巴结的患者，因根据定义淋巴结阳性的患者中检查单个淋巴结阳性率即为%。我们应用检查的淋巴结预测假阴性的概率（附录方程5）。第2步，在整个人群中预测淋巴结转移的真正患病率，应用第1步的预测方法处理假阴性结果（附录方程6）。第3步，联合淋巴结阳性患者的假阴性率（见第1步）和真阳性率（见第2步）预测潜在淋巴结转移的风险（附录方程7和8）。应用美国联合委员会对癌症的TNM分期法16对肿瘤大小分类并分析淋巴结转移复发风险。尽管既往有对对PT4期肿瘤患者应用二项分布进行淋巴结阳性率的预测，T4期患者隐匿病变风险仍未有报道，原因为淋巴结复发的风险均较高，这些患者中已应用辅助RAI治疗。本研究检验了四分位隐匿淋巴结转移风险与淋巴结病理阴性患者的总生存期（OS）的关系。由于我们的研究非常依赖T分期，本研究进一步比较四分位隐匿淋巴结转移风险，检验OS与T分期的关系。

本研究由两位学者（T.J.R和S.T.）独立推导、编程和交叉验证，应用R语言3.1.0（奥地利维也纳统计计算R语言），以保证推导准确性和数学模型的可重复性。使用VGAM包并应用最大似然法17设置二项分布的α和β参数。应用Kaplan-Meier法进行生存分析。其余部分分析应用SAS9.4版本完成。

颈中央淋巴结的敏感性分析

分析主要是为了评估已接受颈淋巴结清扫术的所有患者而不仅是cN0期接受PCLND的患者的淋巴结充足性。为解决后一临床问题，本研究仅对最可能只接受颈中央淋巴结切除术的患者进行敏感性分析。提示CLND的变量不可直接获得，因此，为了选出这部分患者，我们将分析仅限于颈中央淋巴结阳性（病理分期N1a期）的患者，然后进一步将分析限于临床淋巴结阴性（cN0）的患者。

患者队列

总计例患者符合建模的纳入标准（图1）。其中，例患者（49.1%）被观察到淋巴结阳性，用于分析预测假阴性病变，形成淋巴结检查数量的函数。其余例pN0期患者被纳入在整个队列中淋巴结真阳性患病率的预测。患者特点是所有甲状腺乳头状癌人群的反映（表1）。淋巴结阳性与阴性的相关因素包括T分期晚期、甲状腺外浸润、手术边缘阳性和男性。淋巴结阳性病变患病率在地理区域、保险或收入状态上无显著区别。病理淋巴结阳性的患者明显更可能接受辅助RAI治疗，相比于淋巴结阴性的患者（分别为69.6%和58.3%；p0.）。

第1步：预测清扫淋巴结假阴性风险，得到与检测淋巴结数量的函数

所有患者中至少1个淋巴结阳性（n=）的淋巴结转移比例分布基于二项分布，预测参数α=1.54（95%CI，1.51~1.57），β=1.71（95%CI，1.67~1.75）。应用此参数设计预测假阴性概率，得到与检测淋巴结数量的函数。检测1、2、3、4、5、6和超过6个淋巴结，预测清扫淋巴结假阴性的概率分布53%、33%、24%、18%、14%、11%和小于10%（图2）。

第2步：预测淋巴结真阳性患病率

在例的人群中预测淋巴结阳性的真正患病率。继而在总人群中预测观察到的（报告）患病率和计算得到的真正患病率（报告的和预测的假阴性之和），病按照病理T分期分类（表2）。淋巴结阳性T1b-4分期患者的观察到的患病率有差异（36.9%到78.6%），考虑到假阴性，此概率将更高（47.1%到98.4%）。由于病理T4期患者淋巴结真阳性风险较高，这部分患者从随后的隐匿淋巴结转移的预测中去除。

第3步：隐匿淋巴结转移的风险

最后，我们联合淋巴结真阳性患病率的校正估测和淋巴结无阳性的可能性，以预测外科术后残留的隐匿淋巴结转移风险。为了以90%的可信度排除隐匿性淋巴结转移，在分期为pT1b、pT2和pT3期患者中将分别检查6、9、18个淋巴结（图3）。隐匿淋巴结转移风险的四分位数与OS明确相关（对数秩p＜0.）。隐匿淋巴结转移最高四分位数概率的患者经历最低10年生存期为93%，其余四分位数概率的患者的生存期在96~97%。同一肿瘤分期内隐匿淋巴结转移不同四分位数的患者之间OS无显著差别。但是，对T2和T3期肿瘤，隐匿淋巴结转移风险最低的患者其OS最高（附录图A1、A2、A3和A4）。

颈中央淋巴结的敏感性分析

对仅PN1a期淋巴结切除的患者，重设参数为α=1.59（95%CI，1.53~1.65），β=1.68（95%CI，1.62~1.74）。进一步限定到临床淋巴结阴性（cN0）的患者，参数α=1.74（95%CI，1.63~1.86），β=2.05（95%CI，1.92~2.20）。与主要分析相比，两项敏感性分析均预测需要切除以实现90%可信度达到无隐匿残留病变的淋巴结数量减少，对于T1b、T2和T3分期的患者分别需要切除3、4和8个淋巴结。

据我们所知，此研究提供了在甲状腺乳头状癌直径≥1cm且行手术治疗的患者中首次基于经验的隐匿性淋巴结转移风险预估，以得到原发肿瘤分期和淋巴结检查数量的函数。我们的预测提示，在所有的临床情况下，对于T1b、T2和T3分期的患者，分别需要切除6、9和18个淋巴结以确保合理充分的评估淋巴结充足性。对于接受PCLND治疗的T1b、T2和T3分期，需要切除的淋巴结数量可能减少至3个、4个和8个。这些预测将为甲状腺乳头状癌患者提供关于淋巴结充足性的客观证据，并帮助规范解读PCLND清扫术。对于已经在临床实践中发生实质性改变的患者，这可能指导后续的治疗方案。通过为患者提供更多的客观风险信息，患者的偏好可能更容易纳入治疗决策中。

在分期为T1b、T2和T3期的患者中预防性手术切除并检查了6、9、18个阴性淋巴结之后，我们以90%的确定性保守地评估一种预测无隐匿残留颈淋巴结转移转移的方法。另外，理解需要检查多少淋巴结对于外科医生来说非常重要，因其可能对低危和中危肿瘤进行PCLND术。我们的分析不提倡对所有低危和中危肿瘤严格管理PCLND术本身，也不提倡对所有患者过大范围的中央颈淋巴结清扫，相反，如果这种淋巴结切除术是必要的，我们反对以采浆果的方法为医生和患者提供淋巴结充足性指导。

个性化医学的目标一直是癌症治疗的主要推动之一18，在很多地区用于提供调整风险的治疗策略19,20，但是甲状腺癌管理方面的告知一直有所延误21,22。我们的目标是为手术医师、病理学家、内分泌学家和患者提供关于隐匿淋巴结转移风险的客观评估和直观感觉。这些结果为手术医师在淋巴结切除以及为病理学家在标本评价以优化淋巴结检查数量方面提供指导，可能对低危、中危、高危肿瘤的管理提供帮助。本研究的发现不涉及极低危肿瘤患者。极低危肿瘤包括甲状腺内单发乳头状癌，且临床上术前评估无淋巴结受累证据。因这些患者无论是进行手术切除或RAI治疗，均有较好的预后5,14。

接近一半分化型甲状腺癌患者临床上诊断隐匿性淋巴结转移23。目前术前超声在多数患者中均得到应用24,25。其他影像学方法包括磁共振显像、正电子发射断层扫描26和计算机断层扫描25，已被证明在检测淋巴结转移方面敏感性较低（约50%到62%或更低）。在没有准确的手术分期和客观证据的情况下，对于进行有限的淋巴结清扫的患者，直觉上认为存在淋巴结隐匿病变的风险可能更高27。这种担心导致一些手术医师在缺乏临床或影像学淋巴结受累证据的倾下即在起初行甲状腺切除术的同时行PCLND术。这种方法最常用于术前怀疑淋巴结转移高风险或高复发风险的患者（如晚期肿瘤）或可能辅助RAI治疗尚不适用的患者（如日本）。目前没有能确定患者淋巴结阴性的淋巴结评估的推荐数量。并且目前缺乏量化隐匿性淋巴结转移风险的数据，而存在隐匿性病变的患者需要增加监测力度并应用辅助治疗。对于仅接受有限的淋巴结清扫但最后病理分期为高风险的患者，在辅助护理和监测的强度方面，医生将面临挑战性的决定。

我们的研究方法有几个关键的不同点。首先，所有方程和计算模型由两位学者独立推导，并与既往描述的方程稍有不同15。我们希望已经提供了一种很容易应用于癌症的其他临床问题的透明的方法，因在癌症中需要评估客观风险以帮助进行术后管理。尽管可能需要进一步的证实研究，临床淋巴结阴性的分化型甲状腺癌进行辅助治疗的随机试验是不可能实现的。

目前的研究仍存在缺陷。首先，本研究是回顾性研究，因此关键变量和其他可能存在于回顾性研究的潜在混杂变量的关系无法证实。尽管理想的方法是前瞻性的论证，在甲状腺乳头状癌，疾病较长的自然病史使前瞻性研究非常困难，虽然不是不可能。事实上，很少有关于辅助治疗策略的随机临床试验的报道，进行随机临床试验以解决此问题被认为不可行28。第二，在模型中，我们进行几项必要的假设。我们注意明确地陈述需要有顺序的假设以使提供的预测准确无误。应指出原始建模中应用的队列患者至少检查了2个淋巴结。因此，我们认为此队列可能略高估残余淋巴结转移的风险。为了解决这一问题，我们对仅存在颈中央淋巴结转移（病理分期N1a期）和无临床淋巴结阴性病变（cN0）的患者进行了敏感性分析。两项分析产生的参数α和β相似，但提示临床淋巴结阴性（cN0）病变且接受PCLND的患者需要切除的淋巴结较少。应指出这样的分析受限于国家癌症数据库记录的淋巴结状态的准确程度。我们的工作可能为临床医师提供帮助，即在进行局限PCLND清扫术后为避免不必要的辅助RAI治疗和相关风险评估方面提供了客观保证。第三，本研究中患者的手术目的未知。尽管本研究不直接讨论目前关于PCLND的话题29，但确实提供一种更客观的方法，提示进行清扫术的消极态度。第四，为了充足性的可信度，需要有较长的研究时间。尽管一些临床或病理改变需要超过14年的时间才能出现，这些改变在患者个体水平不可能显著同时也不可能实现。因此，美国近30多年来，甲状腺髓样癌的诊断、治疗机预后方面无明显改变30。PCLND术在年美国甲状腺协会指南31中引起注意，在此指南中提倡应用该手术步骤，尽管当时关于此方面的证据稀缺。指南上从不提倡“浆果采摘式”淋巴结清除法及预防性颈侧淋巴结清扫术，因此这些术式不影响我们的研究发现。最后，我们没有患者的染色体或其他传统个体信息，这些信息可能影响复发的风险与非癌症相关的死亡率。

研究提供了在甲状腺乳头状癌患者中首次基于经验的隐匿性淋巴结转移风险预估，以得到原发肿瘤特点和淋巴结检查数量的函数。这些客观的风险预测方法可能用于指导评估淋巴结充足性，尤其对低危、中危和高危肿瘤，指导辅助RAI治疗和对治疗尚未标准化且存在许多非临床变量（如地理情况、运动水平）的患者的监测。我们希望我们的模型可以使临床医生更好的判断淋巴结转移的风险、淋巴结评估的获益以及淋巴结是否充足，以减少低危肿瘤过度治疗以及高危肿瘤治疗不足的比例。最后，本研究结果可能用于患者个体疾病风险的咨询，并帮助他们更积极地参与到治疗决策中去。

补充方法

本研究的旨在为甲状腺乳头状癌颈部清扫术后除外淋巴结隐匿病变的确定性程度提供一种客观评定的方法。为此，我们量化了确定性切除术后病理淋巴结阴性的阴性预测价值（NPV）。应用以下符号和方程：

方程1：P(FN)=#FN/(#FN+#TP)

方程2：#TN=#观察的印象患者-#FN

方程3：淋巴结阳性病变患病率=（#FN+#TP）/（#FN+#TP+#TN）

方程4：NPV=#TN/（#TN+#FN）

TN指淋巴结真阴性，FN指淋巴结假阴性（病理阴性但隐匿病变存在），TP指真阳性（观察到淋巴结阳性）。

建模算法。第1步是预测假阴性的概率（即真正淋巴结阳性而未观察到阳性淋巴结的概率）。第2步是用方程1预测人群中假阴性的数量。这些数据将于第3步中计算淋巴结转移的校正患病率，并用于第4步计算阴性预测价值得到检测淋巴结数量和原发肿瘤分期的函数。假设不存在假阴性患者（即所有淋巴结病理阳性的患者均认为是真阳性）。所有关于分期的心率是确定的手术后的病理分期。尽管调整之后独立重新推导，我们的方法是基于结肠癌已发表的内容15。

第1步：对至少1个淋巴结阳性的患者进行淋巴结假阴性风险的预测，得到与检测淋巴结数量的函数[P(FNm)]

我们预测了淋巴结假阴性的概率，以评估在至少1个淋巴结阳性的患者中只切除阴性淋巴结的概率。用m来指代检查的淋巴结数量。

为此，我们首先对切除2个以上淋巴结（例淋巴结阳性中例患者）的所有队列患者的病理阳性比例进行建模。应用二项分布形成灵活的分布以描述凡淋巴结阳性病变患者的阳性淋巴结分布比例。应用R语言VGAM包（奥地利维也纳统计计算R语言）、最大似然法预测分布情况，参数α=1.54（95%CI，1.~1.），β=1.（95%CI，1.~1.）。应指出，对于所有已知的淋巴结阳性病变的患者按照原来Gonen等学者的方法，使用单独的α和β参数。

然后对每个可能的淋巴结检测数量计算P(FNm)：

方程5：

P(FNm)

=

beta（α,β+m）

beta（α,β）

m=检测的淋巴结数量（1~90）

第2步：预测假阴性患者的数量

为了计算阴性预测价值，下一步需要预测在至少切除了1个淋巴结的所有队列患者中（n=）淋巴结假阴性患者的数量。对每个m值（#FNm）计算假阴性患者的数量如下：

方程6：

#FNm

=

P(#FNm)*#TPm

[1-P(FNm)]

m指淋巴结检测数量，P(#FNm)指当检测m个淋巴结时漏诊淋巴结转移的概率，TPm指当检测m个淋巴结时其阳性的患者数量。

第3步：计算淋巴结真阳性的观察患病率和校正患病率

接下来，计算淋巴结转移的观察患病率，然后增加前面所述淋巴结假阴性的人群以评估所有研究人群中淋巴结转移的真患病率。

观察患病率计算方法为：

方程7：

淋巴结阳性患者

=

∑m（#TPm）

所有患者

∑m(#TPm+#TNm+#FNm)

校正患病率计算如下：

方程8：

校正患病率

=

∑m(#TPm+#FNm)

∑m(#TPm+#TNm+#FNm)

第4步：得出隐匿淋巴结转移的概率

最后在每个m值水平（NPVm）计算淋巴结评估的阴性预测价值如下：

方程9：

NPVm

=

#TNm

#TNm+#FNm

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