近期淋巴瘤研究进展一览

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本期谷君为大家带来的是有关淋巴瘤的发生机制以及治疗方法领域的最新研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。

1.LancetOncol：新型药物治疗复发性淋巴瘤有奇效

DOI:10./S-(17)-3

最近，来自宾夕法尼亚大学医学院的研究者们发现一类新型的药物能够有效治疗最常见的急性骨髓淋巴瘤（AML）。TLF3基因突变被认为是AML复发以及患者死亡的相关标志物。在首次临床试验中，研究者们给AML患者使用了gilteritinib（一类FLT3抑制剂）。结果显示，该药物具有较强的耐受性，而且能够起到相当不错的治疗效果。结果发表在《LancetOncology》杂志上。

FLT3是AML患者最常见的基因突变之一，FLT3的突变存在于患者30%的淋巴细胞中。临床上，这些突变伴随着AML的复发以及最终的死亡。为了避免肿瘤的再次发作，癌症学家们对AML患者使用了较强烈的化学疗法以及骨髓移植疗法，但这些方法也不能起到绝对的保护作用。FLT3基因在正常的骨髓细胞中正常表达，调控了血细胞的正常生长。FLT3的突变则会导致淋巴细胞的生长失去控制。

在这一临床试验中，Perl等人检测了gilteritinib（ASP）在复发性AML患者（同时对化学疗法不再具有响应性）的治疗效果。在名参与研究的患者中，有76%存在FLT3的突变。这些患者群体中国有67名给予了mg药物刺激，给予了mg药物刺激。结果显示，80mg或以上剂量的gilteritinib能够有效抑制FLT3的突变以及活性，同时这一剂量范围能够使患者的寿命获得显著的延长。总之，有49%的携带FLT3突变的患者出现了阳性的反应，而在不携带该突变的患者中仅有12%对药物有响应。

在淋巴瘤细胞中，FLT3基因的进一步突变（D）会导致其对FLT3的抑制剂产生耐药性，但Gilteritinib在实验室环境下表现出了抵抗D突变的效果，临床试验中，Gilteritinib也体现出了相当的治疗效果。此外，该药物也表现出了良好的耐受性。

目前，研究者们希望比较Gilteritinib与常规的化学疗法对于具有耐药性的FLT3突变淋巴瘤患者的治疗效果，相关临床试验正在进行中。

2.ClinCancerRes：T细胞多样性对抗淋巴瘤免疫反应更重要

DOI:10./-.CCR-16-

昆士兰大学（UQ）的研究人员发现如果非霍奇金淋巴瘤患者的T细胞多样性越丰富，他们就更可能生存下来。

UQDiamantina癌症研究所研究人员ColmKeane博士说这项发现将推动那些对目前疗法无反应的病人的个性化免疫治疗。

"这项研究很独特，因为它获得了中细胞的编码信息，或者说是一大组患有弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的病人活检样品中的T细胞的编码信息。"Keane博士说道。

已知T细胞可以对抗一系列感染，如流感等，同时它们也可以杀伤癌细胞。

"我们的研究表明那些T细胞种类高度集中的病人生存率低于那些T细胞多样性更大的病人。"Keane博士说道，"如果肿瘤的突变躲过了这些占支配地位的T细胞类型，那么免疫系统将越来越弱，难以产生有效的抗癌免疫反应。这可以比喻成一个球队失去了他们的明星队员。"

澳大利亚每年有超过人被诊断出患有非霍奇金淋巴瘤，其中约30%的病人患恶性DLBCL，并最终死于该疾病。

Keane博士说这项研究结果是令人惊讶的，因为如果黑素瘤病人有一些占主导地位的T细胞类型，他们通常会对治疗产生反应。

"我们现在知道不同肿瘤的T细胞组成应该是未来免疫疗法需要考虑的因素。我们现在正在寻找与预后最好的淋巴瘤病人相关的T细胞类型。我们希望最终能够在实验室产生这些T细胞，并将它们回输到病人体内以改善他们对治疗的反应以及生存机会。"他说道。

这项研究涉及92个来医院医院的病人。

3.研究发现一种表观遗传学损伤会导致T细胞急性淋巴细胞白血病

DOI:10./leu..99

由bellvige生物医学调查研究所（IDIBELL）的ManelEsteller博士领导的表观遗传学和肿瘤生物学项目组（PEBC）研究人员发现了一种表观遗传学损伤导致T细胞急性淋巴细胞白血病的方式。这篇文章发表在Leukemia杂志（血液学领域顶级杂志）上，它将表观遗传学损伤与一个强悍的致癌基因的激活联系在一起，该致癌基因的激活可以使免疫系统中的T细胞癌变导致这种疾病。

每两分钟就有一个病人被确诊患有血癌--白血病、淋巴瘤或者骨髓瘤，而血癌病例占每年确诊癌症患者的11%。T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）会导致负责对抗机体感染的T淋巴细胞正常发育过程发生改变。这种白血病可以发生在儿童及成年人身上，恶性程度较高。尽管已经发现基因突变造成了约1/3的病例，但是余下病例涉及的分子改变并不清楚。

"我们发现60%的急性T细胞白血病患者体内的T细胞中一个叫做NUDT16的基因失活，该基因的正常功能是降解其他潜在的危险基因。NUDT16基因的缺失导致一个著名的致癌基因-C-MYC自由表达，从而将这些正常的T淋巴细胞转变成了癌细胞。"ICREA研究人员、巴塞罗那大学遗传学教授Esteller博士解释道。

"有意思的是NUDT16基因并不是在遗传物质水平缺失，因此可以通过现有用于其他白血病和淋巴瘤的的表观遗传学药物再度激活该基因。因此也值得检测一下这些高度依赖于C-MYC基因的白血病是否对靶向NUDT16这个蛋白的药物更敏感。"他补充道。

这项研究由Esteller等人医院、巴达洛纳的德国TriasiPujol医院及约瑟卡雷拉斯白血病研究所的研究人员合作完成。

4.CancerRes：孤儿受体诱导促凋亡基因抑制淋巴瘤形成

DOI:10./-.CAN-16-

最近，来自奥地利格拉茨医科大学的研究人员发现孤儿受体NR4A家族中的NR4A3在淋巴瘤形成过程中扮演肿瘤抑制因子的角色，该发现为淋巴瘤治疗提供了一个新的潜在药物靶点。

孤儿受体NR4A家族共包含三个成员--NR4A1，NR4A2和NR4A3。这三个基因广泛表达在不同的组织中。之前研究曾经发现在慢性B淋巴细胞白血病，滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤中，NR4A1和NR4A3都存在显著的下降，而生存分析表明NR4A1的低表达与病人的不良生存率存在相关性，而过表达NR4A1会引起几种淋巴瘤细胞系的凋亡，因此NR4A1在侵袭性淋巴瘤中表现出重要的肿瘤抑制因子功能。

在这项研究中，研究人员研究了NR4A家族另外一个相关成员NR4A3对淋巴瘤形成的贡献。对于患有侵袭性淋巴瘤的病人来说，NR4A3的低表达也与不良生存率有关。在淋巴瘤细胞系中过表达或通过药物激活NR4A3能够导致发生凋亡的细胞显著增加。

研究人员还在一个淋巴瘤异种移植小鼠模型中发现NR4A3的表达能够抑制肿瘤生长。通过对过表达了NR4A3或NR4A1的四种不同的侵袭性淋巴瘤细胞系进行转录分析，研究人员发现对BAK，Puma，BIK，BIM，BID和Trail这几个基因的诱导表达促进了细胞凋亡的发生。

总得来说，这些结果表明NR4A3在侵袭性淋巴瘤中具有类似NR4A1的肿瘤抑制因子功能，这为侵袭性淋巴瘤的治疗提供了一个新的潜在靶点。

5.免疫细胞治疗--淋巴瘤病人的新希望

DOI:10./j.ymthe..10.

淋巴瘤是最常见的血液癌症之一，当淋巴细胞出现扩增失控就会发生这种疾病。癌变的淋巴细胞可以在身体内穿行并在淋巴结处形成肿瘤。机体内有两种类型的淋巴细胞可以发展为淋巴瘤--B细胞和T细胞。B细胞淋巴瘤占所有非霍奇金淋巴瘤的85%，其中有30%的病人被诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤。

弥漫大B细胞淋巴瘤是一种侵袭性B细胞癌症，能够快速扩散至全身，这也就意味着病人需要在诊断后立即进行药物治疗，放射治疗甚至是干细胞移植。但是大约一半的弥漫大B细胞淋巴瘤病人会在得到标准治疗后出现复发，并对化疗产生抵抗。

美国墨菲特癌症中心的研究人员希望通过免疫细胞疗法对难治性弥漫大B细胞淋巴瘤病人进行治疗，目前1期阶段的结果发表在国际学术期刊MolecularTherapy上。

美国Kite制药公司开发的KTE-C19是一种自体CAR-T细胞疗法，需要从病人血液中分离T细胞进行工程改造靶向存在于淋巴瘤细胞表面的CD19蛋白。随后再将这种重定向T细胞重新灌注到相同病人体内，KTE-C19T细胞能够识别表达CD19的淋巴瘤细胞从而进行靶向摧毁。

这项名为ZUMA-1的新研究其1期部分的目的在于确定KTE-C19这种免疫细胞疗法的安全性，参与研究的病人其疾病都已经发展到常规方法难以治疗的阶段。

墨菲特癌症中心的FredetickL.Locke领导了该研究，他们成功制备了所有病人的KTE-C19T细胞，在病人接受化疗之后进行了KTE-C19T细胞的注入。研究人员发现在随访时间中位数为9个月的时间内，KTE-C19T细胞会引起预期内可控的毒性作用，在7名接受治疗的病人中，有1名病人出现了细胞因子释放综合征和神经毒性。

研究结果表明，这种治疗方法表现出较好的临床活性，整体应答率达到71%，有4名病人在治疗1个月内出现快速全面应答，3名病人在治疗后一年内保持了全面缓解。

研究人员表示，在这样一个小型研究中出现这样的结果是非常引人注目的。免疫细胞疗法向着全面应用又迈近了一步。

6.NatMed："饥饿"疗法能够有效抑制儿童常见淋巴瘤的恶化

doi:10./nm.4

最新一项研究指出，"饥饿"疗法能够有效缓解一类常见的儿童淋巴瘤的恶化。

基于在小鼠水平的试验结果，研究者们认为有规律的节食处理能够有效抑制两类急性淋巴瘤（ALL）的恶化，他们认为这一研究成果能够应用于人体的癌症治疗。

ALL是指人体由于过量产生未成熟的白血球（即成淋巴细胞），并逐步代替体内原有的成熟白细胞引发的癌症。虽然这种疾病也在成年人群中存在，但其主要的发病对象是儿童群体。

来自美国西南医学中心的研究者们通过限制小鼠的日常饮食，发现这一方式能够显著降低癌症的发病效应。

"我们通过对小鼠的ALL模型进行检测，发现隔天的禁食方式，持续6个循环之后，能够完全抑制小鼠的癌症病发现象"，该研究的首席研究员ChengchengZhang说道，"正常饮食的小鼠通常在59天内会死亡，而禁食处理组小鼠中有75%在天内都能够保持健康的状态"。

为了研究该疗法能够阻止疾病的恶化，研究者们利用荧光融合蛋白追踪癌细胞的转移情况。

结果显示，禁食组小鼠在长达七周的时间中癌细胞都没有明显的增殖，而对照组小鼠中68%的细胞发生了癌化。

而事实上，这一疗法成功的原因要部分归功于瘦素"leptin"，一类由脂肪组织分泌的，能够抑制饥饿感的激素。

此前研究表明，禁食能够降低瘦素的分泌水平，而ALL患者也常表现出瘦素受体活性下降的表型，因此，研究者们将其作为重要的研究对象。

他们发现，有规律地进行禁食处理能够提高瘦素受体的活性，而这一现象也许能够在临床上起到一定的效果。

在对小鼠AML模型进行的研究中，研究者们发现禁食并不能够影响瘦素受体的活性，这也意味着这一饥饿疗法并不是对所用类型的淋巴瘤都适用。

当然，这些检测目前仅仅在小鼠水平得到了验证，因此并不能够认为其一定能够对人类水平的相应症状产生效果。但如果科学家们能够开发出一类相似的疗法，那么将会对ALL的治疗产生革命性的影响。

相关研究结果发表在《naturemedicine》杂志上。

7.PLoSMed：科学家深入剖析滤泡性淋巴瘤的发病机理

doi:10./journal.pmed.2197

滤泡淋巴瘤（Follicularlymphoma，FL）是第二大常见的非霍奇金淋巴瘤，其是一种难以治愈的B细胞疾病，然而目前在很多患者中，由于疾病不会表现出任何症状，因此患者在诊断后其寿命往往会延长到10年以上；但在一小部分患者中往往会发生组织学的转化以及恶性淋巴瘤的早期进展，而这就会潜在增加患者过早死亡的风险，发生组织学的转化就是快速生长的细胞远远超过小型生长缓慢的细胞。

如今一项刊登在国际杂志PLoSMedicine上的研究报告中，来自加拿大的研究人员通过研究调查了隐藏在滤泡淋巴瘤背后的组织转化和疾病进展分子事件，结果表明，不同的进化轨迹和突变特性会带来两种不同的临床指标。

利用全基因组测序技术，研究者分析了肿瘤组织的基因组序列并且将其同来自41名患者的正常样本进行匹配，通过临床指标对其进行分类：1）能够表现出组织学转化的患者；2）开始进行治疗的2.5年内经历肿瘤进展的患者（无组织学转化的证据）；3）诊断后5年时间未发生组织学转化和进展的患者；此外，研究者还对名患者组成的群组进行研究，对滤泡淋巴瘤相关的基因进行靶向性筛选来调查分散的遗传学事件，这些遗传学事件能够驱动疾病组织学转化和早期的进展。

研究者表示，相比发生转化而言，肿瘤往往会以不同方式来发生早期进化，在两个时间点对突变进行评估并且追踪疗法的进行，组成大部分恶性肿瘤的细胞或克隆在诊断时就会变得非常罕见；相比较而言，对于早期进行性疾病而言，克隆的构型会同疾病复发诊断在时间上类似，这或许就表明，被诊断的肿瘤或许已经含有某些特性，其能够对疗法产生耐受性；对大量群体进行研究后研究者还发现，关键基因和生物学过程或许和肿瘤的组织转化以及进展直接相关。

相关研究结果为科学家们后期开发新型的预后分析方法以及潜在的策略来监测并且治疗滤泡淋巴瘤或提供了一定的研究基础和线索。

8.免疫治疗药物组合展现对抗霍奇金淋巴瘤的新希望

根据一项最近的研究结果，联合使用两种免疫治疗药物可以安全有效地摧毁64%复发霍奇金淋巴瘤病人体内的大多数癌细胞。研究人员在美国血液学会年会上介绍了这项研究，该研究在19名病人中发现联合使用brentuximabvedotin和nivolumab这两种药物可以在一定程度上减小肿瘤尺寸或抑制肿瘤扩散。

研究人员表示，这种治疗方法能够得到"比较普遍的耐受"，发痒和皮疹等副作用也在"可控范围之内"，只有两名病人出现了肺部炎症，随后撤除了治疗。

由纽约大学Langone医学中心领导的这项多中心临床试验招募了初始化疗或干细胞移植失败无法阻止癌细胞生长的病人，他们曾在去年的会议上报道称brentuximabvedotin和ipilimumab这两种药物形成的类似组合对于淋巴瘤的治疗同样安全有效。

"虽然从我们的研究看来使用这种治疗方法得到的结果比较乐观，但是在成为一种治疗复发霍奇金淋巴瘤的新标准治疗方法之前，还需要观察一些更大型更长期的研究结果。"肿瘤学家CatherineDiefenbach这样说道。

Diefenbach还表示："如果进一步的试验能够得到成功，这种联合治疗方法将成为治疗复发霍奇金淋巴瘤的一种替代治疗策略。"她还说，他们在年曾经在霍奇金淋巴瘤病人身上发现病人的免疫系统出现了紊乱，导致免疫系统不容易被激活。这让他们想到进一步检测一些刺激免疫系统攻击癌细胞的免疫治疗药物能否与靶向化疗药物brentuximabvedotin共同发挥联合治疗作用。

Diefenbach表示她希望未来可以将这种治疗策略进一步应用到其他非霍奇金淋巴瘤的治疗上。

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