慢性淋巴细胞白血病小淋巴细胞淋巴瘤

今天我们一起学习下慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断及治疗指南，以及复发难治性病例的治疗，参考年中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊治专家共识。

一、定义CLL/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)是主要发生在中老年人群的一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。二、诊断、分期、预后及鉴别诊断1．诊断：达到以下3项标准可以诊断：①外周血B淋巴细胞(CD19+细胞)计数≥5×/L；B淋巴细胞5×/L时，如存在CLL细胞骨髓浸润所致的血细胞减少，也可诊断CLL。②外周血涂片中特征性的表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞。外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞≤55%。③典型的免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD10-、FMC7-、CD43+/-、CCND1-；表面免疫球蛋白(sIg)、CD20及CD79b弱表达(dim)。流式细胞学确认B细胞的克隆性，即B细胞表面限制性表达κ或λ轻链(κ:λ3:1或0.3∶1)或25％的B细胞sIg不表达。SLL：与CLL是同一种疾病的不同表现。淋巴组织具有CLL的细胞形态与免疫表型特征。确诊主要依赖病理组织学及免疫组化检查。临床特征：①淋巴结和(或)脾、肝肿大；②无血细胞减少；③外周血B淋巴细胞5×/L。CLL与SLL的主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者则主要累及淋巴结和骨髓。AnnArborⅠ期SLL可局部放疗，其他SLL的治疗指征和治疗选择同CLL，以下均称为CLL。

单克隆B淋巴细胞增多症(MBL)：MBL是指健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。诊断标准：①B细胞克隆性异常；②外周血B淋巴细胞5×/L；③无肝、脾、淋巴结肿大(所有淋巴结长径均1.5cm)；④无贫血及血小板减少；⑤无慢性淋巴增殖性疾病(CLPD)的其他临床症状。

根据免疫表型分为三型：CLL表型、不典型CLL表型和非CLL表型。对于后二者需全面检查，如影像学、骨髓活检等，以排除白血病期非霍奇金淋巴瘤。

2．分期及预后：CLL患者的中位生存期约10年，但不同患者的预后呈高度异质性。性别、年龄、体能状态、伴随疾病、外周血淋巴细胞计数及倍增时间，以及乳酸脱氢酶(LDH)、β2微球蛋白(β2-MG)、胸苷激酶1(TK1)等临床和实验指标是重要的传统预后因素。而临床上评估预后最常使用Rai和Binet两种临床分期系统(表1)。这两种分期均仅依赖体检和简单实验室检查，不需要进行超声、CT或MRI扫描等影像学检查。这两种临床分期系统存在以下缺陷：①处于同一分期的患者，其疾病发展过程存在异质性；②不能预测早期患者疾病是否进展以及进展的速度。由于多数患者诊断时处于疾病早期，故需要新的预后标志。目前预后意义比较明确的有免疫球蛋白重链基因可变区(IGHV)突变状态及片段使用、染色体异常[CpG刺激的染色体核型分析，FISH检测del(13q)、+12、del(11q)(ATM基因缺失)、del(17p)(p53基因缺失)等]、基因突变(p53、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88)、CD38、ZAP70及CD49d表达等。具有del(17p)和(或)p53基因突变的患者预后最差；del(11q)是另一个预后不良标志，但免疫化疗可以改善其预后。将以上临床特征、实验室指标和CLL细胞的生物学特征相结合，可以更精确地预测患者预后及危险分层。

3．鉴别诊断：根据外周血淋巴细胞计数明显升高、典型的淋巴细胞形态及免疫表型特征，大多数CLL患者容易诊断，但尚需与其他疾病，特别是其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病(B-CLPD)相鉴别。根据CLL免疫表型积分系统(CD5+、CD23+、FMC7-、sIgdim、CD22/CD79bdim/-各积1分；CD5-、CD23-、FMC7+、sIgmoderate/bright、CD22/CD79bmoderate/bright各积0分)，CLL的积分为4~5，其他B-CLPD为0~2分。积分4分的患者特别需要结合淋巴结、脾脏、骨髓组织细胞学及遗传学检查等进行鉴别诊断，具体参照《中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识(版)》[中华血液学杂志，,35(4):]。三、治疗(一)治疗指征：不是所有CLL都需要治疗，只有具备以下至少1项时方可开始治疗。

1．进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和(或)血小板进行性减少。2．巨脾(如左肋缘下6cm)或进行性或有症状的脾肿大。3．巨块型淋巴结肿大(如最长直径10cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大。4．进行性淋巴细胞增多，如2个月内淋巴细胞增多50%，或淋巴细胞倍增时间(LDT)6个月。当初始淋巴细胞30×/L，不能单凭LDT作为治疗指征。5．淋巴细胞计数×/L，或存在白细胞淤滞症状。6．自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和(或)免疫性血小板减少症(ITP)对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。7．至少存在下列一种疾病相关症状：①在以前6个月内无明显原因的体重下降≥10%；②严重疲乏[如ECOG体能状态≥2；不能进行常规活动]；③无感染证据，体温38.0℃，≥2周；④无感染证据，夜间盗汗1个月。8．临床试验：符合所参加临床试验的入组条件。不符合上述治疗指征的患者，每2~6个月随访1次，随访内容包括临床症状及体征、肝／脾／淋巴结肿大情况和血常规等。

(二)治疗前评估治疗前(包括复发患者治疗前)必须对患者进行全面评估。评估的内容包括：①病史和体格检查：特别是淋巴结(包括咽淋巴环和肝脾大小)；②体能状态：ECOG和(或)疾病累积评分表(CIRS)评分；③B症状：盗汗、发热、体重减轻；④血常规检测：包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等；⑤血清生化检测，包括肝肾功能、电解质、LDH、β2-MG等；⑥骨髓活检±涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因时进行，典型病例的诊断、常规随访无需骨髓检查；⑦常规染色体核型分析(CpG刺激)；⑧HBV检测；⑨有条件的单位尽可能进行FISH检测del(13q)、+12、del(11q)、del(17p)，建议开展分子生物学技术检测p53、IGHV、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88等基因突变，以帮助判断预后和指导治疗。特殊情况下检测：免疫球蛋白定量；网织红细胞计数和直接抗人球蛋白试验(怀疑有溶血时必做)；超声心动图检查(拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗时)；颈、胸、腹、盆腔增强CT检查等。

(三)一线治疗选择根据FISH结果[del(17p)和del(11q)]、年龄及身体状态进行分层治疗。患者的体能状态和实际年龄均为重要的参考因素；治疗前评估患者的伴发疾病(CIRS评分)和身体适应性极其重要。体能状态良好(包括肌酐清除率≥70ml/min及CIRS评分≤6分)的患者建议选择一线标准治疗，其他患者则使用减低剂量化疗或支持治疗。1．无del(17p)/p53基因突变或del(11q)CLL患者的治疗方案推荐(按优先顺序)：(1)存在严重伴随疾病的虚弱患者(不能耐受嘌呤类似物)：①苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗(RTX)；②环磷酰胺±泼尼松±RTX；③RTX；④皮质类固醇冲击疗法。(2)≥70岁或存在严重伴随疾病(CIRS评分6分)的70岁患者：①苯达莫司汀±RTX；②苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；③环磷酰胺±泼尼松±RTX；④RTX；⑤氟达拉滨±RTX；⑥克拉屈滨±RTX。(3)70岁且无严重伴随疾病(CIRS评分≤6分)：①氟达拉滨＋环磷酰胺±RTX±米托蒽醌(FC±RTX±M)；②苯达莫司汀±RTX；③氟达拉滨±RTX；④苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；⑤环磷酰胺±泼尼松±RTX。2．伴del(17p)/p53基因突变CLL患者的治疗方案推荐(按优先顺序)：(1)目前所有治疗方案疗效不佳，建议参加临床试验。(2)HDMP(大剂量甲泼尼龙)±RTX±新鲜冰冻血浆(FFP)。(3)调整的Hyper-CVAD±RTX。(4)氟达拉滨＋环磷酰胺±RTX。(5)氟达拉滨±RTX。(6)苯达莫司汀±RTX。(7)苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX。(8)环磷酰胺±泼尼松±RTX。3．伴del(11q)CLL患者的治疗方案推荐(按优先顺序)：(1)≥70岁或存在严重伴随疾病(CIRS评分6分)的70岁患者：①苯达莫司汀±RTX；②苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；③环磷酰胺±泼尼松±RTX；④减低剂量的氟达拉滨＋环磷酰胺±RTX；⑤RTX；⑥氟达拉滨±RTX。(2)70岁且无严重伴随疾病(CIRS评分≤6分)：①氟达拉滨＋环磷酰胺±RTX；②苯达莫司汀±RTX；③氟达拉滨±RTX；④苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；⑤环磷酰胺±泼尼松±RTX。(四)复发、难治患者的治疗选择定义：复发：患者达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)，≥6个月后疾病进展(PD)；难治：治疗失败(未获CR或PR)或最后1次化疗后6个月PD。复发、难治患者的治疗指征、治疗前检查同一线治疗，在选择治疗方案时除考虑患者的年龄、体能状态及遗传学等预后因素外，应同时综合考虑患者既往治疗方案的疗效(包括持续缓解时间)及耐受性等因素。1．无del(17p)/p53基因突变患者的治疗方案推荐(按优先顺序)：(1)持续缓解≥2年：重复一线治疗方案或选用新方案。(2)持续缓解2年：首选一线治疗未用过的治疗方案。

≥70岁或存在严重伴随疾病(CIRS评分6分)的70岁患者：①苯达莫司汀±RTX；②减低剂量的氟达拉滨＋环磷酰胺±RTX；③HDMP±RTX；④来那度胺／沙利度胺±RTX；⑤剂量密集RTX；⑥新鲜冰冻血浆＋RTX；⑦苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；⑧环磷酰胺±泼尼松±RTX。

70岁且无严重伴随疾病(CIRS评分≤6分)：①氟达拉滨＋环磷酰胺±RTX；②苯达莫司汀±RTX；③HDMP±RTX；④调整的HyperCVAD±RTX；⑤来那度胺／沙利度胺±RTX；⑥OFAR(奥沙利铂＋氟达拉滨＋阿糖胞苷±RTX)；⑦苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；⑧环磷酰胺±泼尼松±RTX。2．伴del(17p)/p53基因突变CLL患者的治疗方案推荐(按优先顺序，首选一线治疗未用过的治疗方案)：(1)目前所有治疗方案疗效不佳，建议参加临床试验。(2)HDMP±RTX±新鲜冰冻血浆。(3)调整的HyperCVAD±RTX。(4)氟达拉滨＋环磷酰胺±RTX。(5)苯达莫司汀±RTX。(6)来那度胺／沙利度胺±RTX。(7)OFAR。(8)苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX。(9)环磷酰胺±泼尼松±RTX。

(五)维持治疗目前无标准维持治疗方案，不推荐常规维持治疗，可以进行科学设计的维持治疗探索。

(六)新药治疗近年来欧美国家针对CLL的治疗药开发获得快速发展，已经上市或即将上市的药物包括阿仑单抗、GA、奥法木单抗(Ofatumumab)、依鲁替尼、Idelalisib等，如有合适的临床试验，值得积极参加。(七)造血干细胞移植自体造血干细胞移植有可能改善患者的无进展生存(PFS)，但并不延长总生存(OS)期，不推荐常规采用。异基因造血干细胞移植是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要为老年患者，仅少数适合移植。适应证：①氟达拉滨耐药：对以氟达拉滨为基础的治疗无反应或治疗后12个月内复发；②具有p53基因异常的患者；③伴del(11q)，治疗仅达≤PR的患者；④Richter转化患者。

(八)并发症治疗1．Richter综合征：伴有弥漫大B细胞淋巴瘤／霍奇金淋巴瘤转化的CLL患者，大多数预后很差，中位生存期大多不超过1年，治疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗策略及方案。2．自身免疫性血细胞减少症：激素是一线治疗。激素无效的患者可选择行静脉注射丙种球蛋白(IVIG)、RTX、环孢素及脾切除等治疗。3．感染：感染的防治包括：CLL患者化疗前后病毒、细菌、真菌感染的预防和治疗；乙肝病毒携带者治疗中的预防等。

(九)支持治疗1．CLL患者存在较大感染风险，反复感染的患者IVIG维持IgG≥5g/L。2．每年接种流感疫苗、每5年接种肺炎球菌疫苗，避免所有活疫苗的接种。五、疗效标准在CLL患者的治疗中应定期进行疗效评估，诱导治疗通常以6个疗程为宜，建议治疗3~4个疗程时进行中期疗效评估，疗效标准见表3。CR：达到表3所有标准，无疾病相关症状；

不完全CR(CRi)：除骨髓未恢复正常外，其他符合CR标准；

PR：至少达到2个A组标准+1个B组标准；

疾病稳定(SD)：疾病无进展同时不能达到PR；PD：达到任何1个A组或B组标准；

复发：患者达到CR或PR，≥6个月后PD；

难治：治疗失败(未获CR或PR)或最后1次化疗后6个月PD；

微小残留病阴性：多色流式细胞术检测残存白血病细胞1×10-4。燃瘤反应(tumorflarereaction)：来那度胺等免疫调节剂治疗后引起的疼痛性淋巴结肿大、淋巴细胞增多、皮疹和骨痛。伴淋巴细胞增高的PR:B细胞受体信号通路的小分子抑制剂如BTK抑制剂依鲁替尼和PI3Kd抑制剂Idelalisib治疗后出现短暂淋巴细胞增高，淋巴结、脾脏缩小。此时单纯的淋巴细胞增高不作为疾病进展标准。

六、随访完成诱导治疗(一般6个疗程)达CR或PR的患者，应该定期进行随访，包括每3个月血细胞计数及肝、脾、淋巴结触诊检查等。应该特别注意免疫性血细胞减少症(AIHA、ITP)、继发恶性肿瘤(包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病及实体瘤等)的出现。

另补充：我国CLL指南与NCCN不同之处我国学者在复发难治或对氟达拉滨耐药的CLL治疗方面也进行了不少有益的探索。南京医院李建勇教授等应用新鲜冰冻血浆（FFP）联合利妥昔单抗治疗氟达拉滨耐药的CLL患者22例，用法为利妥昔单抗mg/m2，每1～2周1次，利妥昔单抗前输注2单位FFP，中位治疗4疗程，有效率达72.7%，CR率达31.8%。中位随访12个月时的中位PFS期和OS期均未达到，提示疗效较好。我们知道，CLL患者往往血清补体缺乏，而利妥昔单抗对细胞杀伤作用的主要途径之一即是补体依赖的细胞毒作用（CDC），利妥昔单抗前输注FFP可能提高了患者血清补体含量，从而增强了利妥昔单抗对细胞的杀伤作用。同时，该研究组亦研究了大剂量甲基泼尼松（HD-MP）治疗对氟达拉滨耐药的CLL患者12例。具体用法为HD-MP1g/m2，连用5天，4周为1疗程，10例患者（83.3%）有治疗反应，其中3例达CR（25%），中位随访13个月时的中位PFS期和OS期均未达到。该组研究结果与国外应用HD-MP联合利妥昔单抗治疗复发难治CLL的疗效相当，提示疗效亦较好。但HD-MP+R方案中利妥昔单抗须应用4次，患者经济负担较重，难以在国内广泛应用。以上两个方案（FFP+R和HD-MP）虽然仅为小样本的早期研究，但疗效较好，特别适合不能耐受大剂量或高强度化疗的患者，且经济适用，值得进一步推广，故写入了我国CLL的治疗指南。

我们临床会见到治疗后复发的CLL/SLL患者，文中对复发和难治给出了详尽的定义，并给出了具体的治疗方案，尤其最后补充部分针对中国患者，血浆输注+利妥昔单抗，大剂量甲强取得了肯定疗效，临床上可作为复发难治患者的另一个选择方案。

医院血液科敬请专家同道指导，静候病友家属咨询。

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